בריאות שמלות ערב
בריאות
                 בריאות | הריון | דיאטה תזונה | ויטמינים ומינראלים | צמחי מרפא | הורים - הורים וילדים | מין - זוגיות | בריאות וטיפוח העור | מרפאות מומחי טבעלייף | דף הבית  
בריאות הגבר
| בריאות האישה | לב - מחלות הלב | סרטן | דיכאון - בריאות הנפש | רפואה משלימה כל הכתבות מא' ועד ת'   |   SHOP ON-LINE   |   צור קשר
חיפוש בריאות

  חדש - אבחון עצמי
  סובלים מבעיה כלשהי ? 
  כאבים בחזה, פריחה 
  בעור, כאב במתן שתן,
  דלקת בשד, כאבי בטן,
  כאבי מחזור  ועוד......
  ענו לשאלונים שערכו 
  רופאים ומומחים צפו מיד
  באבחון מקצועי און-ליין.
  לגשת לאבחון המתאים
  לכם הקליקו כאן...
  ניתוח מצבך הרפואי
  מלאו שאלון  און-ליין 
  ותקבלו מיידית את ניתוח
  הפרופיל הרפואי והרגשי 
  שלכם.  הקליקו  כאן
  עוד באתר טבעלייף
  • דיכאון
  • דיאטה - לקרוא
  • כאבי מחזור
  • כאבי גב
  • אלרגיה
  • מחשבון קלוריות
  • מחשבון BMI
  • מחשבון משקל
  • פענוח בדיקות דם
  • ויטמינים ומינראלים
  • מתכוני בריאות
  • מזון למוח
  • גברים נשים וסקס
  • סרטן
  • צמחי מרפא
  • סוכרת
  • פורום    Forum
  • דף הבית סרטן סרטן כללי נוגדנים לנטרולו של CD73: גישה חדשה נוספת במלחמה נגד התהליך הסרטני
    מין וזוגיות בריאות העור תזונה ודיאטה מחשבונים כתבות חמות פורומים ורופאים
    בריאות הנפש הורים וילדים הריון ולידה חיפוש אינדקסים ווידאו
       
     

    נוגדנים לנטרולו של CD73: גישה חדשה נוספת במלחמה נגד התהליך הסרטני

    נוגדנים לנטרולו של CD73: גישה חדשה נוספת במלחמה נגד התהליך הסרטני
    בריאות התהליך הסרטני האולטימטיבי שואף לעשות דרכו מהמעי הגס אל הכבד, מהעור אל הריאות והמוח, ומבלוטות הערמונית או השד אל מעבה העצמות. ואלה רק מספר דוגמאות
    כתבות נוספות באותו הנושאהדפסשלח לחברדף הבית

    פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

     

    במלחמה באויב רב-עוצמה ורב-תחבולות כמחלת הסרטן, , אנו נאלצים לנקוט במגוון גישות, ולהגות אינספור רעיונות כדי להכותו. 

    אם נסקור את מאות הנוגדנים שיוצרו בעשרות השנים האחרונות, בעיקר כאלה הידועים כחד-שבטיים (monoclonal antibodies), אשר תלו בהם תקוות בתחילת הדרך שיידעו לנתב דרכם אל האתר החיוני בתא הסרטני כדי לנטרל אותו ולשבש את פעילותו, מתברר בדיעבד שרק בודדים מתוכם אכן הצדיקו את המוניטין שלהם.  

     

    בדברים הבאים נתאר עוד נוגדן כזה, שזכה לברכת דרך כבר בשנת 2010 עם הופעתם של מספר פרסומים שהטביעו בו חותם של "רעיון ייחודי ומבטיח".

    הבסיס לגישה המתוארת הוא בשימוש נוגדנים כנגד האנטיגן הממברנאלי ידוע כ-CD73, זאת על מנת להחליש את יכולתם של תאים סרטניים לנטרל את מערכת החיסון בגוף הפונדקאי, על מנת שיוכלו להתפשט לשלוח גרורות למרחביו.

     

    ידוע שתאים סרטניים מסוגים שונים, אינם מסתפקים בשגשוג מקומי ויצירת גידול או שאת הממוקם באותה רקמת גוף בה התחיל התהליך הסרטני. התהליך הסרטני האולטימטיבי שואף  לעשות דרכו מהמעי הגס אל הכבד, מהעור אל הריאות והמוח, ומבלוטות הערמונית או השד אל מעבה העצמות. ואלה רק מספר דוגמאות.

    לתאים סרטניים יש היכולת להשרות "סביבה מדכאת יכולת חיסונית" ובאופן זה להתחמק ממנגנוני החיסון של הפונדקאי.

    אחת המולקולות הידועות ככאלה כמשחקות תפקיד בדיכוי התגובה החיסונית, הוא הנוקלאוזיד adenosine שמצטבר לרמות גבוהות יחסית בגידולים סרטניים. 

     

    ידוע שכאשר תאים משחררים אל סביבתם את המולקולה עתירת האנרגיה ATP או adenosine triphosphate, בתגובה למות התא או לעקה (stress) תאית, הדבר גורם לשפעול של תגובה חיסונית. בניגוד ל-ATP, adenosine שהוא התוצר הפירוק ההידרוליטי של ATP, הוא דווקא מדכא יעיל של התגובה החיסונית, ומונע במנגנון של משוב שלילי פעילות דלקת המגרה את מערכת החיסון. אדנוזין נוצר בתגובה למצבי חסר חמצן או היפוקסיה, ופעילותו הביולוגית נעשית בתיווך של 4 קולטנים ספציפיים שלו, כאשר לעניין הספציפי בו אנו דנים, הקולטן A2A הוא הרלוונטי.

     

    תאים סרטניים מסוימים גורמים להצטברות של אדנוזין בסביבתם הקרובה, מה שהודגם בסקירה של Hoskin וחב' משנת 2008 ב-International Journal of Oncology, מה שמעכב פעילותם של תאי T ושל אותם תאי חיסון הידועים כ-NK או natural killers הדואגים להשמדת תאים לא רצויים, כגון תאי סרטן.

    אכן, כבר בשנת 2006 התפרסם בביטאון היוקרתי של האקדמיה האמריקנית למדעים (PNAS) מאמרם של Ohta וחב', שניסו בגישה של הנדסה גנטית למנוע את ההתבטאות של הקולטן A2A של אדנוזין, ובכך להגביר את מנגנון הדחייה החיסונית של תאי הסרטן על ידי תאי T.  

     

    בשנת 2010 התפרסם ב-PNAS מאמר מרשים ביותר, פרי מחקר של חוקרים אוסטרליים מהמכון לחקר האימונולוגיה של סרטן במלבורן, בראשות Mark Smyth.

    חוקרים אלה טוענים שכיוון שלאדנוזין עצמו יש "משך חיים קצר" מחוץ לתא או בדם, מה שנהוג להגדיר כ"תקופת מחצית חיים", הם החליטו לנקוט בשיטה עקיפה לפעול כנגד האנזים 5'-nucleotidase (5'-NT), הידוע גם כ- ecto-5'-nucleotidase או CD73, אנזים הגורם לדה-פוספורילציה שלAMP  אוadenosine mono phosphate  ל-adenosine.

    אנזים זה (להלן 5’-NT) הוא חלבון דימר המורכב משני חלקים סימטריים שמשקלו המולקולארי של כל אחד מהם 70 אלף דלטון, קשור לממברנת התא החיצונית בהיותו מעוגן למרכיב הממברנה הידוע כ-GIP או glycosylphosphatidylinositol, והוא בא לביטוי על פני תאי אנדותל כמו גם על פני קבוצות מסוימות של תאים הֶמָאטוֹ-פּוֹיאטיים.

    אנזים זה משמש סמן לתהליך ההתמיינות (הדיפרנציאציה) של לימפוציטים, וחסר אנזים זה מתרחש במגוון של מחלות חסר חיסוני.

    אגב, ישנן גם צורות אחרות של האנזים 5’-NT, שקיימות בציטופלזמה של תאים או בליזוזומים שלהם, כאשר הצורות התוך תאיות הללו של האנזים שונות מצורת ecto-5’-NT בזיקה שלהם למצע הספציפי שלהם, בהיותם תלויים בנוכחות מגנזיום כקו-פקטור, בהיותם משופעלים על ידיATP  ובהיותם מעוכבים על פוספאט אנאורגני.

     

    הפעילות של CD73 מתגברת כאמור במצבי היפוקסיה על ידי מה שקרוי hypoxia inducible factor או HIF-1α, כמו גם על ידי חשיפת התאים לאינטרפרון type 1.

    במצבי רגיעה או steady state, אחד מתפקידי CD73 הוא בהגבלת נדידתם של לימפוציטים אל בלוטות הלימפה.

    אך החל משנת 2006, החלו להתפרסם בספרות הרפואית מחקרים שהצביעו על כך ש-CD73 בא לביטוי באופן מוגבר במספר סוגי תאים סרטניים כגון סרטן שלפוחית השתן, לויקמיה, מלאנומה, גליומה מוחית, סרטן בלוטת התריס, סרטן הוושט, סרטן הערמונית, וסרטן השד.

    ראוי לציין שרמה מוגברת של ביטוי CD73 הייתה קשורה דווקא עם צורות קדם-גרורתיות של סרטן העור הממאיר מלאנומה וכן של סרטן השד.

    אכן Wang וחב' הראו בשנת 2008 במחקר של תאי  סרטן שד בתרבית תאים, שככל שרמת CD73  על פני התאים גבוהה יותר כן גם יכולת גדלה התנועה של תאים אלה ויכולת הפלישה הגרורתית שלהם, אך לא היה ברור מהו המנגנון של ממצא זה.

    בתאי סרטן השד, נמצא שהתבטאות CD73 על פני תאים אלה, מווסתת על ידי הקולטנים לאסטרוגן, כאשר אובדנם של הקולטנים לאסטרוגן (ER) מגביר משמעותית את ההופעה של CD73 על פני התאים.  

     

    Smyth ואנשיו החליטו ל"נטרל" עד כמה שאפשר את CD73 על מנת למנוע את החלשת התגובה החיסונית לתאי הסרטן, ובחרו במערכת מודל של סרטן שד בעכברים.

    החוקרים האוסטרליים הכינו נוגדן חד-שבטי ספציפי ל-CD73 וטיפלו בו בעכברים שהוזרקו להם תאי סרטן שד מסוג E0771 ו-4T1.2.

    החוקרים במלבורן הראו בראש ובראשונה, ששני סוגי תאים אלה, 4T1.2 ו-E0771 שהם תאי סרטן שד ממאירים ביותר בעכברים, מבטאים באופן בולט על פני שטח הפנים שלהם את CD73, בניגוד לתאי 67NR, שהם תאי סרטן שד שאינם שולחים גרורות בעכברים, ואמנם אינם מבטאים CD73 על פניהם.

     

     שלושה ימים לאחר הזרקת התאים הסרטניים מסוג 4T1.2 ו-E0771, הוזרק הנוגדן החד שבטי אל תוך חלל הצפק (פריטונאום) של העכברים פעמיים מדי שבוע.

    שבועיים לאחר תחילת הטיפול, נמדד גודל הגידול הסרטני שהתפתח בהם ונמצא קטן ב-55% בגודלו, בהשוואה לגידולים הסרטניים שהתפתחו בעכברים שלא הוזרקו עם הנוגדן ל-CD73. יתרה מכך, מספר הגרורות בריאות היה נמוך באופן משמעותי בעכברים שהוזרקו בתחילה עם תאי הסרטן מסוג 4T1.2, שנטייתם גדולה לשלוח גרורות, ובהמשך טופלו בנוגדן כנגד CD73, זאת בהשוואה לעכברים בהם לא הוזרק הנוגדן האמור.     

     

    החוקרים האוסטרליים חזרו על ניסויים אלה בזן עכברי nude, דהינו אותם עכברים חסרי פרווה הסובלים מ-SCID או severe combined immune deficiency, שהוא חסר מוחלט של הגנה חיסונית של הגוף.

    עכברים אלה הוזרקו עם תאי הסרטן E0771 ו-4T1.2, וטופלו לאחר מכן עם הנוגדן החד שבטי כנגד CD73, באותה מתכונת כפי שהתבצע הניסוי בעכברים, אלא בעכברים חסרי מערכת החיסון, לא הייתה לנוגדן האמור כל השפעה מעכבת על הופעת הגידולים הסרטניים והגרורות שהם יצרו, שהרי בעכברים אלה אין כל משמעות לעיכוב מערכת חיסון מגיבה (מה שידוע כ-adaptive immune response), שהרי מערכת זו אינה קיימת מראש.

    יתרה מכך, בניגוד לתוצאות המחקר של Wang שתואר למעלה, לא הצליחו Smyth ואנשיו להדגים שגשוג מוגבר בתרבית תאים של תאי סרטן שד של עכבר על ידי הוספת נוגדן כנגד CD73, תוך הדגשת העובדה שיעילותו של נוגדן זה באה לביטוי בגוף העכבר (in vivo), בפעילותה לשיכוך מערכת החיסון של העכבר, שכמובן אינה משמעותית בגידול תאי סרטן בתרבית.

     

    Smyth ואנשיו במלבורן הוסיפו מספר עוד הוכחות אלגנטיות באותה מערכת ניסוי בעכברים על משמעות CD73 בנטרול יכולת המערכת החיסונית ל"השתלט" על תאים סרטניים ממאירים.

    בנוסף לנוגדן החד שבטי המכוון ישירות כנגד CD73, עשו חוקרים אלה שימוש בחומר APCP או α,β-methylene ADP, המעכב את פעילות האנזים ecto-5’-nuleotidase, והדגימו שגם חומר זה המונע את הסרת שייר הפוספאט מ-AMP ויצירת adenosine המשבש את התגובה החיסונית בעכברים, אמנם עיכב את התהליך הגרורתי.

     

    זאת ועוד, כדי לבחון את המשמעות של יצירת adenosine על ידי תאים ממאירים כחומר בולם תגובה חיסונית כנגדם, החדירו Smyth ואנשיו לצפק של העכברים שהוזרקו עם תאי 4T1.2 סרטניים את החומר NECA או N-ethylcarboxamideadenosine-5’-, שהוא אנאלוג של adenosine (חומר הפועל בדומה ל-adenosine), ונוכחו לדעת שהייתה עלייה ניכרת בהתפשטות גרורת סרטן השד בעכברים אלה. כלומר נתון זה מחזק את ההשערה בדבר היכולת של adenosine  להחליש את מערכת החיסון ולאפשר תהליך גרורתי נמרץ יותר.

     

    ועוד נתון מרתק מהמחקר של Smyth: החוקרים הללו נטלו את תאי 4T1.2 ובשיטות הנדסה גנטית גרמו ל-knockdown של CD73, דהיינו מנעו את יכולת תאי סרטן שד אלה לייצר את האנזים החוץ ממברנאלי המייצר adenosine.

    לא במפתיע התברר שתאיknockdown  אלה, לא אבדו את יכולתם לשגשג באופן מקומי במקום לתוכו הוזרקו תאי הסרטן, אך נשללה מתאים אלה היכולת ליצור גרורות בריאות, כפי שקרה עם תאי 4T1.2 לא מטופלים.

    כדי לספק את סקרנותם הבלתי נלאית ניסו האוסטרלים עוד תחבולה, בכך שהוסיפו את האנזים apyrase הגורם להידרוליזה של ATP חוץ-תאי, ונוכחו לדעת שגם בדרך זו ניתן היה לדכא את יכולת הנדידה של תאי 4T1.2 בעכברים, הוכחה נוספת לחיוניות adenosine בתהליך בלימת המערכת החיסונית.

     

    כעת, משהשתכנעו Smyth ואנשיו בחשיבות adenosine, הצעד הטבעי הבא שלהם היה לאתר את הקולטנים הרלוונטיים ל-adenosine, דרכם הוא מחולל את השפעתו המתוארת. אנליזה שיטת Real-time PCR העלתה שתאי סרטן השד הממאירים הכילו על פניהם קולטנים ל-adenosine מסוג A1 ו-A2B, אך לא הכילו קולטנים מסוג A2A או A3. ואמנם, החדרת החומר PSB1115 שהוא אנטגוניסט של הקולטן A2B לעכברים הנושאים גרורות של תאי 4T1.2, החליש משמעותית את יצירת הגרורות של תאים אלה בריאותיהם.

     

     ואם לסיים את הסאגה החדשה של CD73 באופן עוד יותר אופטימי, כדאי לציין שמרכיב זה של תאי הסרטן נראה קשור גם לעמידות של התאים הסרטניים לכימותרפיה עם תרופות כ-xorubicin, כמו לעמידות של תאים סרטניים לתהליך מות התאים המתוכנת (אפופטוזיס) שמושרה על ידי TRAIL או Tumor necrosis factor Related Apoptosis-Inducing Ligand.

     

    נראה אם כן, שהאנזים CD73 המייצר אדנוזין, עשוי לספק מפתח נוסף להבנת התהליך הגרורתי. מטבע הדברים הניסויים עד כה נעשו בעכברים, אך אנו מעוניינים בסופו של דבר, להבין את משמעותו בתהליכים סרטניים בבני-אדם.

    תשובות לשאלה מסקרנת זו תינתנה בעתיד הקרוב.     

     

    בברכה,

    פרופ' בן-עמי סלע


    06/07/2013
    לעוד מידע כדאי ומומלץ ביותר לבקר בדף הבית של טבעלייף
    לחצו כאן לכניסה
     
       
    לחץ כאן לכתבות נוספות באותו הנושא
    מאד מומלץ לקרוא כתבות נוספות מכיוון שבדרך כלל רק בטבעלייף הכתבות הינן מאת
    כותבים שונים או מחקרים שונים, מזוויות ראייה שונות, ע"פ ניסיון שונה, לפעמים ע"פ
    רפואה קונבנציונאלית, לפעמים ע"פ רפואה משלימה ולפעמים ע"פ שילוב שתי השיטות.
    לחץ כאן לכתבות נוספות מאת המחבר

    סרטן - טיפול בגישה חדשה

    כל הכתוב ו/או המתפרסם בטבעלייף הוא מידע בלבד, ואין לראות בו הוראות לטיפול עצמי, איבחון, ו/או המלצה לטיפול זה או אחר ו/או נטילת חומר זה או אחר. כל ייעוץ וטיפול חייב להנתן בידי רופא ותחת פיקוחו.
    כל הכתוב ו/או המתפרסם באתר טבעלייף הוא מידע בלבד, ובשום פנים ואופן אין לראות בו הוראות לטיפול עצמי, אבחון, ו/או המלצה לטיפול כזה או אחר, ו/או נטילת חומר כזה או אחר. כל ייעוץ וטיפול חייב להינתן בידי רופא מוסמך ותחת פיקוחו בלבד.

    אין להעתיק או להשתמש בחומרים הנמצאים באתר לרבות כתבות, שאלות ותשובות במרפאות הרופאים
    הודעות הפורומים ו/או כל חומר אחר המוצג באתר ללא אישור מפורש והחתום ע"י מערכת טבעלייף.
    בכל השייך לפרסום באתר כולל כתבות מרפאות ופורומים ניתן לפנות אלינו צור קשר



    דיאטה פורומים מחשבונים ויטמינים | צמחי מרפא | שמנים צמחיים
    תנאי שימוש | הריון | בריאות | דיאטה | גברים | נשים | ילדים | מתכונים
    רפואה אלטרנטיבית | רפואה טבעית | רפואה משלימה | רפואה סינית | רפואה רפואת ילדים
    רפואה בריאות כללית | רפואה כללית בריאות | פסיכולוגיה | הורים וילדים | הרכבים 
    בריאותדיאטהרפואה
     מחלות
    רפואה בריאותמחלות איכות חייםרפואה בריאות
     
     
     
     
     
     
     
      לחיפוש מתקדם לחץ כאן