בריאות שמלות ערב
בריאות
                 בריאות | הריון | דיאטה תזונה | ויטמינים ומינראלים | צמחי מרפא | הורים - הורים וילדים | מין - זוגיות | בריאות וטיפוח העור | מרפאות מומחי טבעלייף | דף הבית  
בריאות הגבר
| בריאות האישה | לב - מחלות הלב | סרטן | דיכאון - בריאות הנפש | רפואה משלימה כל הכתבות מא' ועד ת'   |   SHOP ON-LINE   |   צור קשר
חיפוש בריאות

  חדש - אבחון עצמי
  סובלים מבעיה כלשהי ? 
  כאבים בחזה, פריחה 
  בעור, כאב במתן שתן,
  דלקת בשד, כאבי בטן,
  כאבי מחזור  ועוד......
  ענו לשאלונים שערכו 
  רופאים ומומחים צפו מיד
  באבחון מקצועי און-ליין.
  לגשת לאבחון המתאים
  לכם הקליקו כאן...
  ניתוח מצבך הרפואי
  מלאו שאלון  און-ליין 
  ותקבלו מיידית את ניתוח
  הפרופיל הרפואי והרגשי 
  שלכם.  הקליקו  כאן
  עוד באתר טבעלייף
  • דיכאון
  • דיאטה - לקרוא
  • כאבי מחזור
  • כאבי גב
  • אלרגיה
  • מחשבון קלוריות
  • מחשבון BMI
  • מחשבון משקל
  • פענוח בדיקות דם
  • ויטמינים ומינראלים
  • מתכוני בריאות
  • מזון למוח
  • גברים נשים וסקס
  • סרטן
  • צמחי מרפא
  • סוכרת
  • פורום    Forum
  • דף הבית מחלות מחלות כללי על הקושי למצוא תרופות יעילות לטיפול במחלת לייפת ריאות אידיופטית, חלק א`
    מין וזוגיות בריאות העור תזונה ודיאטה מחשבונים כתבות חמות פורומים ורופאים
    בריאות הנפש הורים וילדים הריון ולידה חיפוש אינדקסים ווידאו
       
     

    על הקושי למצוא תרופות יעילות לטיפול במחלת לייפת ריאות אידיופטית, חלק א`

    על הקושי למצוא תרופות יעילות לטיפול במחלת לייפת ריאות אידיופטית, חלק א`
    בריאות לייפת או פיברוזיס היא תופעה של התעבות והצטלקות של רקמת חיבור אחרי דלקת או פציעה. אנו מוּדעים יותר לנציגה הבכירה של משפחת מפגעי הלייפת, זו הידועה כלייפת כיסתית או cystic fibrosis.
    כתבות נוספות באותו הנושאהדפסשלח לחברדף הבית

     

    פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

     

    נתחיל אולי במספר הבהרות ביחס לשמה של מחלת הריאות הקשה לה יוקדשו הדברים הבאים: 

    לייפת או פיברוזיס היא תופעה של התעבות והצטלקות של רקמת חיבור אחרי דלקת או פציעה. אנו מוּדעים יותר לנציגה הבכירה של משפחת מפגעי הלייפת, זו הידועה כלייפת כיסתית או cystic fibrosis.

    אך ישנן עוד סוגי לייפת ודווקא זו הפוגעת בריאות מוכרת פחות לציבור בגלל שכיחותה הנמוכה יחסית. לאחרונה עלה שמה לכותרות בהקשר אישי לחלוטין: הגברת הראשונה שלנו נחמה ריבלין, אשת נשיאנו החדש רובי ריבלין, לוקה במחלה זו כפי שציינו סיפורי הכיסוי על המשפחה שנכנסה זה עתה למשכן נשיאי ישראל.

    אכן, הלב נכמר לראות אישה צנועה וטובת מזג זו, צמודה ללא הרף למכשיר מחולל החמצן כדי להקל במצוקות הנשימה שלה.

    ועוד הבהרה קלה: מושג "אידיופטי" פירושו עלוּם או אל-מודע, שאין אנו מבינים כיצד התרחש. ואמנם, כפי שיתברר בהמשך, מעבר לתיאור והאיפיון הפתולוגי של לייפת הריאות ותוצאותיה הקליניות, זו מחלה שהגורם לה עדיין לא ברור.

     

    מחלת ריאות זו (להלן IPF) היא אחת הצורות של מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, המערבת את רקמת הפרנכימה של הריאה, משמע את הנאדיות, את אפיתל הנאדיות והנימים, וכן את האזורים שבין מבנים אלו.

    IPF מתרחשת בעיקר בגיל הביניים או במבוגרים יותר, והיא מחלה פרוגרסיבית ההולכת ומחמירה בהדרגה עד לשלב של כשל נשימתי מוחלט ומוות.

    המחלה תוארה לראשונה על ידי Hamman ו-Rich, ועברה גלגולים אחדים במרוצת השנים בקושי להגדירה. רק משנות ה-80 ואילך, עם השכלולים ההדמייתיים של  הטומוגרפיה הממוחשבת  (CT) ברזולוציה גבוהה, התאפשר לבחון באופן מדויק יותר את הפרנכימה של הריאה ואת הנזקים ההיסטופתולוגיים ולזהות באופן מוחלט את ה-IPF

     

    שכיחות המחלה:

    בארה"ב ההערכה היא על פי סקרים אפידמיולוגיים שונים שמדובר על 14 עד 43 מקרים לכל 100 אלף איש, עם שכיחות גבוהה יותר בגברים (יחס של 1.5 לעומת נשים), כאשר האבחון הוא בדרך כלל מעל גיל 50 שנה. בערך שני שליש מהמאובחנים עם IPF הם בני 60 שנה ומעלה בזמן האבחון, ובעוד שממדי המחלה בקרב בני 18-34 שנה מוערכים בין 0.4 ל-1.2 מקרים לכל 100 אלף שנות אדם, והם מגיעים  ל-27.1 עד 76.4 מקרים לכל 100 אלף שנות אדם בגיל שמעל 75 שנה.

    לאחרונה דווקא הופיע סקר מעודכן המצמצם את ממדי IPF בארה"ב ל-7 עד 16 מקרים לכל 100 אלף איש. באירופה גם כן ההערכה נמוכה יותר  ומצביעה על 5-8 מקרים ל-100 אלף איש, מה שמתאים לאבחון של 30,000 עד 35,000 מקרים  חדשים מדי  שנה ב-2 היבשות הללו.

    על פי ממצאי ה-WHO בעולם כולו שכיחות IPF עומדת על 20 מקרים לכל 100 אלף גברים לעומת 13 מקרים לכל 100 אלף נשים.

     

     הטיפול התרופתי ב-IPF:

    למרות ההתקדמות שהושגה במרוצת השנים בהבנת הפתוגנזה של IPF, החלופות הפרמקולוגיות לטיפול במחלה  נותרו עדיין מוגבלות. הטיפול המסורתי מורכב מקורטיקו-סטרואידים בשילוב עם תכשירים המדכאים  את מערכת החיסון כ-cyclophosphamide  או azathioprine (שם מותג Imuran), בהנחה שהמנגנון העיקרי  הגורם ללייפת  בפרנכימת הריאות היא דלקת כרונית בלתי נשלטת.

     

     טיפול סיסטמי בקורטיקוסטרואידים:

    Prednison עובר בכבד מטבוליזם והופך לצורתו הפעילה, prednisolone. קורטיקו-סטרואידים כולל פרדניסון, מונעים או מדכאים דלקת ותגובות חיסוניות במינונים פרמקולוגיים.

    ברמה המולקולארית, קורטיקו-סטרואידים שאינם קשורים עוברים דרך ממברנת התא ונקשרים בזיקה גבוהה לקולטנים ספציפיים בציטופלזמה.

    קישור זה משרה תגובה תאית על ידי שינויים בשעתוק של RNA וכנובע מכך בסינתזה של חלבונים, מה שגורם בין השאר עיכוב של נדידה והסננה של לויקוציטים לאזורי דלקת, להפרעה בתפקוד של חומרים כציטוקינים המתווכים בתגובה הדלקתית, ולעיכוב של התגובה החיסונית של יצירת נוגדנים.   

     

    במספר ניסויים תצפיתיים (observational) מוקדמים, בהם הגדרת IPF הייתה פחות ספציפית, נמצא שלקורטיקו-סטרואידים הייתה השפעה חיובית במבחנים ספירומטריים בערך ב-15-30% מהחולים. כיום מאמינים רבים מהחוקרים שתת-קבוצה זו שהגיבה לקורטיקו-סטרואידים כלל לא סבלה מ-IPF, אלא מדלקת ריאות אינטרסטיציאלית בלתי ספציפית.

    קורטיקו-סטרואידים לא נבחנו בניסויים אקראיים, מבוקרי-פלצבו כדי לבחון יעילותם בטיפול בחולי IPF. אך ממצאים רטרוספקטיביים בלתי מבוקרים לא מצאו כל יתרונות קליניים, וכיום ההמלצה אינה תומכת  בטיפולים בחולי IPF בקורטיקו-סטרואידים כטיפול יחיד.  

     

    בשנת 2005 דיווחו Kubo וחב' בכתב העת  Chest, שטיפול משולב של prednisolone ונוגד קרישה הביאו לירידה בולטת בתמותה בחולי IPF, בהשוואה לאלה המטופלים עם prednisolone בלבד.

    התועלת לכאורה של נוגד קרישה בטיפול ב-IPF נובעת מכך שתהליכי קרישה משחקים תפקיד בפתוגניות של פיברוזיס ריאתי, וחולים עם IPF נמצאים בסיכון של תסחיפים של פקקת ורידית.

    אלא שהתברר שמסקנות ניסוי זה שעוררו בתחילה עניין רב, היו מוטות הן בגלל מדגם קטן של 56 משתתפים בלבד בניסוי, הניסוי לא היה כפול-סמיות, ובזרוע הניסוי של הטיפול המשולב נרשמה במהלכו נטישה של 26% ממשתתפי הניסוי.

    ואמנם, ניסוי רב מוסדי של Noth  וחב' משנת 2012 שתוצאותיו הופיעו ב-American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, נכשל בניסיון להדגים יתרון בשימוש עם קומאדין במטופלים עם מחלת IPF מתקדמת, בהשוואה לפלצבו.    

     

    טיפול בתכשירים נוגדי חמצון:

    N-acetylcysteine או NAC הוא קודמן (precursor) של glutathione שהוא נוגד-חמצון, והעניין בו בהקשר של IPF התעורר כיוון שעקה חמצונית מושרית על ידי מולקולות מחמצנות בתגובה לנזק או פגיעה ריאתית, האופיינית להתפתחות פיברוזיס בריאות.

    הנושא זכה לתמיכה בעקבות מאמר של Denedts וחב' משנת 2005 ב-New England Journal of Medicine, על ניסוי ראשון מסוגו בו דווח על תועלת אפשרית של טיפול  ב-NAC  בחולים עם IPF.

    ניסוי זה שנקרא ניסוי IFIGENIA כלל 180 חולי IPF כאשר  מחציתם טופלו  במינון  של 600 מיליגרם (3 פעמים ביום) בתוספת לטיפול השגרתי עם פרדניזון  ו-azathioprine, בהשוואה לטיפול  בפלצבו. נתוני ניסוי IFIGENIA הצביעו לכאורה על הפחתת הדעיכה  במדדי תפקוד הריאות (FVC ו-DLco) לאחר 12 חודשי מעקב.

     

    אך המסקנות המבטיחות של ניסוי IFIGENIA לא עמדו במבחן הזמן. הניסוי הקליני העדכני יותר הידוע כ-PANTHER-IPF, שהיה אקראי, מבוקר כנגד פלצבו וכפול-סמיוּת, נועד לבחון לקבוע האם azathioprine עם קורטיקו-סטרואידים פומיים ו/או עם N-acetylcysteine, מאיטים את קצב החמרת המחלה ב-IPF תוך  שימוש במדדי VC ו-DLco לתקופת טיפולים של 60 שבועות.

    מטופלים עם הפרעה קלה עד מתונה של תפקוד ריאות שובצו לאחת מ-3 הקבוצות: אלה המטופלים בשילוב של פרדניסון, azathioprine ו-NAC, אלה המטופלים ב-NAC  בלבד, או אלה המטופלים בפלצבו. תוצאות ניסוי  PANTHER-IPF התפרסמו במאי שנת 2012 ב-New England Journal of Medicine.

     

    לניסוי גויסו 155 חולי IPF כדי לבחון האם מינון גבוה של NAC (600 מיליגרם 3 פעמים ביום) לתקופה של למעלה משנה כתוספת לטיפול השגרתי עם פרדניסון ו-azathioprine, יאט את קצב המחלה. התוצאות היו מאכזבות: באוקטובר 2011 כאשר סוכמו נתוני הביניים לגבי 77 המטופלים שקבלו את הטיפול המשולב המשולש לעומת 78 המטופלים שטופלו בפרדניזון

    ו-azathioprine ללא NAC, התגלה שבקבוצת הטיפול המשולש היו 8 פטירות (11% מהנכללים בקבוצה זו) לעומת פטירה אחת בלבד בקבוצת הפלצבו (1.5% מהנכללים בקבוצה זו), כמו כן בקבוצת הטיפול המשולש היו 23 אשפוזים במהלך הניסוי לעומת 7 אשפוזים  בקבוצות פלצבו.

    לאחר 32 שבועות (כמחצית מהזמן המתוכנן מראש) הוחלט להפסיק את זרוע הניסוי בו  נבחן הטיפול המשולש. שני זרועות הניסוי האחרים, טיפול ב-NAC בלבד או טיפול בפלצבו נמשכו עד תום  60 שבועות הטיפול, ומסקנות הממצאים עם 2 זרועות אלה שהתפרסמו בראשית 2014 הראו שגם ל-NAC כטיפול יחידני לא היה כל יתרון על פלצבו.   

     

    טיפולים באינטרפרון γ1b:

    אינטרפרון-1bγ הוא ציטוקין אנדוגני בעל פעילות אנטי-פיברוטית, נוגדת זיהומים, מדכאת  שגשוג תאי, וכן בעלת  השפעה מודולטורית על מערכת החיסון.

    במערכות in vitro, הוספה אקסוגנית של אינטרפרון-γ  יכולה לעכב  את ביטויים של ציטוקינים מעודדי-פיברוזיס, משפעלת מקרופאגים, וממיתה חיידקים, ויכולה לשדרג את הביטוי של פפטידים אנטי-מיקרוביאליים על ידי מקרופאגים אלבאולריים ומונוציטים. לכן התעוררה ההשערה לפיה טיפול באינטרפרון-1bγ עשויה לשנות את מהלך IPF במנגנונים אנטי-פיברוטיים, נוגדי-דלקת ונוגדי-זיהום. 

     

    מעניין להזכיר שבשנת 1999 ריכז הטיפול באינטרפרון-1bγ בחולי IPF עניין רב, כאשר התפרסם ב-New England Journal of Medicine  מחקרם של Ziesche וחב', בו הם דיווחו על שיפור דרמטי שהושג בניסוי אקראי-פתוח ב-18 חולים  עם IPF.

    בנוסף, בשנת 1995, התפרסם מחקרם של Gurujeyalakshmi ו-Giri ב-Experimental Lung Research,  בו הם הדגימו לכאורה שהשגשוג של פיברובלסטים בריאות בעלי חיים עוכב על ידי אינטרפרון-1bγ שבנוסף גם הפחית  את השעתוק של גורם-גדילה-β1.

     

    אך ההתלהבות הראשונית שעוררו ניסויים אלה עם אינטרפרון-γ הוכחה כבלתי מבוססת כאשר התפרסם בשנת  2004 ב-New England Journal of Medicine מחקרם של Raghu וחב', שביצעו ניסוי עם 330 חוליIPF  שהוזרקו תת-עורית ב-200 מיקרוגרם אינטרפרון 1bγ או בפלצבו שלוש פעמים בשבוע, למשך תקופה ממוצעת של 58 שבועות,  והתברר שלא היה כל יתרון לטיפול זה בהשוואה לטיפול בפלצבו לגבי מדדים כמו תפקודי ריאה, איכות חיים ומשך ההישרדות.

    גם King וחב' פרסמו ב-Lancet בשנת 2009 את תוצאות  ניסוי INSPIRE, שהיה ניסוי רב-מוסדי, אקראי,  כפול-סמיות ומבוקר פלצבו שבחן השפעת אינטרפרון-γ1b,  בחולים עם IPF קל עד מתון בשלביו המוקדמים.

    גויסו 826 משתתפים בגיל שבין 40-79 שנה, שאובחנו במרוצת 48 החודשים טרם תחילת הניסוי, להם נקבעו ערכי FVC של 55-90% מהערך התקין, וערכי מבחן DLCO של 35-90% מהערך התקין.

     

    נציין שמבחן DLCO מודד את לחץ הפחמן החד-חמצני (CO) בשאיפת אוויר מול נשיפת אוויר, ויכול להעריך את היכולת הדיפוזית של הריאה. עם זאת, מידת הירידה הנמדדת במבחן זה לא בהכרח מעידה  על חומרת המחלה.

    משתתפי ניסוי זה חולקו אקראית לקבוצת 551 מטופלים באינטרפרון במינון של 200 מיקרוגרם בהזרקה תת-עורית 3 פעמים בשבוע, ולקבוצה של 275 משתתפים מטופלי פלצבו.

    לאחר 64 שבועות של טיפול נעשתה הערכת ביניים, ונמצא ש-15% מהמטופלים באינטרפרון כמו גם 13% ממטופלי פלצבו נפטרו, מה שהביא להמלצה השוללת טיפול באינטרפרון ב-IPF.

     

    תכשירים שעושים מודולציה של תגובות ביולוגיות:

    רמות מוגברות של TNF-α, ציטוקין המקדם תגובות דלקת ופיברוזיס, התגלו בריאות של בעלי חיים עם תהליכי פיברוזיס בריאות, כמו גם בבני אדם עם IPF.

    נעשו  אם כן ניסויים לבחון את היעילות של etanercept (שם מותג Enbrel), שהוא קולטן מסיס רקומביננטי הנקשר ל-TNF-α ומנטרל את פעילותו.

    בניסוי קליני רב-מוסדי, אקראי כפול סמיות ומבוקר כנגד פלצבו, שנערך על ידי Raghu וחב' והתפרסם ב-2008 ב-American Journal of Respiratory & Acute Care Medicine, גויסו 88 חולי IPF שחולקו אקראית להיות מטופלים בהזרקה תת-עורית של etanercept (25 מיליגרם פעמיים בשבוע) או בפלצבו, כטיפול יחיד.

    לאחר 48 שבועות של הניסוי, לא נמצאו הבדלים בין 2 קבוצות המטופלים במדדים של FVC, יכולת הדיפוזיה של פחמן חד חמצני (CO) וגרדיאנט ריכוזי החמצן האלבאולרי-עורקי. אין אם כן המלצה לטיפול ב-enteracept בחולי IPF.

     

    תכשירים אנטגוניסטים של הקולטן לאנדותלין:

    אנדותלין-1 הוא כידוע מכווץ כלי-דם אנדוגני שמייחסים לו תפקיד מפתח בפתופיזיולוגיה של יתר לחץ-דם ריאתי.

    בנוסף, אנדותלין-1 היא מולקולה מקדמת פיברוזיס, שיכולה לעשות מודולציה של יצירת משתית (matrix) חוץ-תאית והתמורות החלות במשתית זו, באופן המביא להגברת הסינתזה של קולאגן, והפחתת היצירה של האנזים מפרק הקולאגן, collagenase. התכשיר bosentan שהוא אנטגוניסט של הקולטנים A ו-B של אנדותלין, הוא תכשיר מאושר לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי, והוא נמצא בעל השפעות אנטי-פיברוטיות במודלים של IPF בחיות.

     

    ניסוי BUILD-1 היה היה ניסוי אקראי, מבוקר כנגד פלצבו של bosentan נועד להעריך את היעילות, הבטיחות והסבילות שת תכשיר זה בחולי IPF, כאשר המדד להערכת התכשיר הייתה השפעתו על מבחן צעידת 6 הדקות. 

    74 מטופלים טופלו עם bosentan במינון של 62.5 מיליגרם פעמיים ביום למשך 4 שבועות, מינון שהוגדל לאחר מכן ל-125 מיליגרם פעמיים ביום, כנגד 84 מטופלי פלצבו, לתקופה כוללת של 12 חודשים.

    לא נמצא כל יתרון ל-bosentan בהשוואה לפלצבו כתום תקופת 12 החודשים, במבחן צעידת 6 הדקות, אם כי ניכר יתרון קל לטיפול ב-bosentan במדדים אחרים, כגון הערכת קוצר נשימה, בהערכת פרק הזמן שעבר בין החמרות התפקוד הריאתי, ובמדד איכות החיים.

    בהתבסס על תוצאות אלו, הוחלט על ניסוי המשך (phase III), תחת השם BUILD-3, שמטרתו הייתה להיווכח אם bosentan מעכב את החמרת התפקוד הריאתי או את הפטירה מהמחלה בחולים עם IPF

    ניסוי זה כלל 616 חולי IPF, שמחלתם נמשכת פחות מ-3 שנים, שעברו ביופסיה ריאתית לאבחון ודאי של המחלה. תוצאות ניסוי היו מאכזבות, וההמלצה כיום היא להימנע מטיפול

    ב-bosentan בחולי IPF

     

    נמשיך ונדון בתרופות ל-IPF במאמר ההמשך.

     

    בברכה, פרופ' בן-עמי סלע


    14/12/2014
    לעוד מידע כדאי ומומלץ ביותר לבקר בדף הבית של טבעלייף
    לחצו כאן לכניסה
     
       
    לחץ כאן לכתבות נוספות באותו הנושא
    מאד מומלץ לקרוא כתבות נוספות מכיוון שבדרך כלל רק בטבעלייף הכתבות הינן מאת
    כותבים שונים או מחקרים שונים, מזוויות ראייה שונות, ע"פ ניסיון שונה, לפעמים ע"פ
    רפואה קונבנציונאלית, לפעמים ע"פ רפואה משלימה ולפעמים ע"פ שילוב שתי השיטות.
    לחץ כאן לכתבות נוספות מאת המחבר

    לייפת ריאות אידיופטית

    כל הכתוב ו/או המתפרסם בטבעלייף הוא מידע בלבד, ואין לראות בו הוראות לטיפול עצמי, איבחון, ו/או המלצה לטיפול זה או אחר ו/או נטילת חומר זה או אחר. כל ייעוץ וטיפול חייב להנתן בידי רופא ותחת פיקוחו.
    כל הכתוב ו/או המתפרסם באתר טבעלייף הוא מידע בלבד, ובשום פנים ואופן אין לראות בו הוראות לטיפול עצמי, אבחון, ו/או המלצה לטיפול כזה או אחר, ו/או נטילת חומר כזה או אחר. כל ייעוץ וטיפול חייב להינתן בידי רופא מוסמך ותחת פיקוחו בלבד.

    אין להעתיק או להשתמש בחומרים הנמצאים באתר לרבות כתבות, שאלות ותשובות במרפאות הרופאים
    הודעות הפורומים ו/או כל חומר אחר המוצג באתר ללא אישור מפורש והחתום ע"י מערכת טבעלייף.
    בכל השייך לפרסום באתר כולל כתבות מרפאות ופורומים ניתן לפנות אלינו צור קשר



    דיאטה פורומים מחשבונים ויטמינים | צמחי מרפא | שמנים צמחיים
    תנאי שימוש | הריון | בריאות | דיאטה | גברים | נשים | ילדים | מתכונים
    רפואה אלטרנטיבית | רפואה טבעית | רפואה משלימה | רפואה סינית | רפואה רפואת ילדים
    רפואה בריאות כללית | רפואה כללית בריאות | פסיכולוגיה | הורים וילדים | הרכבים 
    בריאותדיאטהרפואה
     מחלות
    רפואה בריאותמחלות איכות חייםרפואה בריאות
     
     
     
     
     
     
     
      לחיפוש מתקדם לחץ כאן