בריאות שמלות ערב
בריאות
                 בריאות | הריון | דיאטה תזונה | ויטמינים ומינראלים | צמחי מרפא | הורים - הורים וילדים | מין - זוגיות | בריאות וטיפוח העור | מרפאות מומחי טבעלייף | דף הבית  
בריאות הגבר
| בריאות האישה | לב - מחלות הלב | סרטן | דיכאון - בריאות הנפש | רפואה משלימה כל הכתבות מא' ועד ת'   |   SHOP ON-LINE   |   צור קשר
חיפוש בריאות

  חדש - אבחון עצמי
  סובלים מבעיה כלשהי ? 
  כאבים בחזה, פריחה 
  בעור, כאב במתן שתן,
  דלקת בשד, כאבי בטן,
  כאבי מחזור  ועוד......
  ענו לשאלונים שערכו 
  רופאים ומומחים צפו מיד
  באבחון מקצועי און-ליין.
  לגשת לאבחון המתאים
  לכם הקליקו כאן...
  ניתוח מצבך הרפואי
  מלאו שאלון  און-ליין 
  ותקבלו מיידית את ניתוח
  הפרופיל הרפואי והרגשי 
  שלכם.  הקליקו  כאן
  עוד באתר טבעלייף
  • דיכאון
  • דיאטה - לקרוא
  • כאבי מחזור
  • כאבי גב
  • אלרגיה
  • מחשבון קלוריות
  • מחשבון BMI
  • מחשבון משקל
  • פענוח בדיקות דם
  • ויטמינים ומינראלים
  • מתכוני בריאות
  • מזון למוח
  • גברים נשים וסקס
  • סרטן
  • צמחי מרפא
  • סוכרת
  • פורום    Forum
  • דף הבית מחלות לב וכלי דם האם bempedoic acid תגשים ציפיות להפחתת רמת כולסטרול-LDL לאור ניסויים קליניים מוקדמים? חלק א`
    מין וזוגיות בריאות העור תזונה ודיאטה מחשבונים כתבות חמות פורומים ורופאים
    בריאות הנפש הורים וילדים הריון ולידה חיפוש אינדקסים ווידאו
       
     

    האם bempedoic acid תגשים ציפיות להפחתת רמת כולסטרול-LDL לאור ניסויים קליניים מוקדמים? חלק א`

    בריאות ההכרה רבת השנים בדבר השפעתו השלילית של כולסטרול-LDL על כלי הדם והלב, הולידה במרוצת השנים מספר תכשירים להפחתת רמת LDL. כך באו לעולם הסטטינים באמצע שנות ה-80, ומעכבי PCSK9 בתחילת העשור הנוכחי.
    כתבות נוספות באותו הנושאהדפסשלח לחברדף הבית

    פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
    תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

    ההכרה רבת השנים בדבר השפעתו השלילית של כולסטרול-LDL על כלי הדם והלב, הולידה במרוצת השנים מספר תכשירים להפחתת רמת LDL. כך באו לעולם הסטטינים באמצע שנות ה-80, ומעכבי PCSK9 בתחילת העשור הנוכחי.

    אך נראה שחברות פרמצבטיות אינן מרפות מהנושא העומד בלב הדברים, הפחתת רמת LDL, שהרי תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולריות הם הפוגענים היעילים ביותר בעולם בימים אלה (Kolansky ב-American Journal of Management care משנת 2009). אכן, הסטטינים לסוגיהם הוכיחו עצמם בהאטת התהליך הטרשתי של עורקי הלב הכליליים ( Wiviott וחב' ב-Journal of American College of Cardiology משנת 2005, Schwartz וחב' ב-JAMA משנת 2001, ו-de Lemos וחב' ב-JAMA משנת 2004).
    יחד עם זאת, רבים מהמטופלים נמנעים מצריכת סטטינים במינונים גבוהים יותר בגלל החשש מתופעות לוואי (
    Virani וחב' ב-Clinical Cardiology משנת 2014).
    תופעות הלוואי השכיחות ביותר של סטטינים כרוכות בכאבי שרירים שעלולים במקרים נדירים אפילו להתבטא בהרס רקמת שרירי (רבדומיוליזה) (
    Harper ו-Jacobson ב-Current Opinion in Lipidology משנת 2007), או בעלייה א-תסמינית ברמת שני אנזימי טרנסאמינאזה בכבד (Alberton וחב' ב-Quarterly Journal of Medicine משנת 2012). יתרה מכך, יש עדויות עדכניות שסטטינים במינון גבוה עלול להגביר את הסיכון להתפתחות סוכרתtype 2  בנשים בגיל המעבר (Culver וחב' ב-Archives of Internal Medicine משנת 2012).

    למרות שתופעות הלוואי האחרונות אינן שכיחות, יש בהן כדי להרתיע ולהפחית את ההיצמדות לטיפול כרוני בסטטינים. למרות היתרונות המוכחים והזמינות הרבה של סטטינים, רבים מהמטופלים בתכשירים אלה שלא הקפידו על המינון המומלץ, לא השיגו את היעד הרצוי של הפחתת LDL (Wong וחב' ב- Journal of Clinical Lipidology משנת 2015, ו-Gao וחב' ב-PLos One משנת 2013).
    מגבלות אלו החישו את המאמץ לייצר תכשירים נוספים עם יעילות גבוהה וללא תופעות לוואי משמעותיות.
    אחד התכשירים של הדור החדש להורדת רמת
    LDL, היא bempedoic acid, הפועלת כמעכב של האנזים ATP citrate lyase  (להלן ACL), שהוא אנזים האחראי ליצירת קודמנים (precursors) של סינתזת חומצות שומן וכולסטרול.
    התכשיר
    bempedoic acid מפחית ביעילות את רמת LDL וכן את רמתם של ליפופרוטאינים המכילים apolipoprotein B, שהוא חלבון הנמצא על פני כל הליפופרוטאינים הגורמים לטרשת עורקים (Lemus ו-Mendivil ב-Journal of Clinical Lipidology משנת 2015).

    מנגנון הפעולה והפרמקולוגיה של bempedoic acid: ACL הוא אנזים חשוב עם השפעות משמעותיות על המטבוליזם של חומצות שומן ושל כולסטרול.
    האנזים נמצא בציטוזול של תאים בעיקר ברקמות ליפוגניות כמו הכבד ורקמת השומן הלבנה (
    Wang וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 2010).
    ה-
    ACL נמצא במסלול סינתזת כולסטרול בעמדה גבוהה יותר מאשר האנזים HMG-CoA reductase המעוכב על ידי סטטינים.
    האנזים
    ACL מקשר בין מטבוליזם של אנרגיה לבין היצירה של חומצות שומן, על ידי שהוא מקטלז סינתזה של acetyl CoA שהוא המצע ההכרחי לביוסינתזה של חומצות שומן כמו גם של כולסטרול (Daikuhara וחב' ב-Biochim Biophys Acta משנת 1968, ו-Groot וחב' ב-Current Medical & Chemical Immunology & Endocrinology of Metabolic Agents  משנת 2003).
    תפקידו הקריטי של
    ACL בביוסינתזה של ליפידים הופכת אנזים זה ליעד פוטנציאלי חזק להתערבות בהפחתת רמת ליפידים.

    היסטורית, מספר תרכובות הוכחו יעילות בעיכוב ACL במערכת in vitro, כולל די-פלואורוציטראט, בנזון-סולפונאמידים והחומר הטבעי הידרוקסי-ציטראט. יחד עם זאת, פיתוח תכשירים אלה כמותגים פרמקולוגיים הוגבל בשל יכולתם המוגבלת לחדור דרך ממברנת התא, זיקה נמוכה ל-ACL, וספציפיות נמוכה שגרמה להם לעכב אנזימים חיוניים נוספים in vivo
    בסדרת ניסויים נמצא ש-
    bempedoic acid זמין לתאים ומגלה ספציפיות לאנזים ACL, בהשוואה לתכשירים אחרים. Bempedoic acid הוא תכשיר פומי הנלקח פעם אחת ביום, וזו מולקולה קטנה עם תקופת מחצית-חיים של 15-24 שעות, הנספגת בקלות במעי הדק, וחשוב מכך, הקולטנים התאיים דרכם bempedoic acid חודר לתאי הכבד שונים מהקולטנים של סטטינים לכן אין כאן תחרות עם סטטינים.
    Bempedoic acid היא למעשה pro-drug ההופך בכבד למטבוליט פעיל על ידי פעילות אנדוגנית של האנזים acyl-CoA synthetase, ומטבוליט פעיל זה מעכב את ACL. על ידי עיכוב הסינתזה של כולסטרול בכבד, משרה bempedoic acid שדרוג של הקולטנים של LDL, ומעודד קליטת LDL מהפלזמה אל תוך תאי הכבד (Berkhout וחב' ב-Biochemical Journal משנת 1990), מה שמפחית את ריכוז LDL בדם (Hamilton וחב' ב-Lipids משנת 1977).

    בנוסף, כיוון ש-pro-drug מוסב לתרופה הפעילה באופן ספציפי בכבד, עובדה זו עשויה למנוע תאורטית השפעות שליליות בשרירים.
    כמו כן, ניסויים בחיות מצאו שעיכוב
    ACL הוביל גם להפחתה ברמת חומצות שומן וטריגליצרידים (Pearce וחב' ב-Biochemical Journal משנת 1998, ו-Pinkosky וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 2013).
    זאת ועוד, ניסויים בחיות מראים שבנוסף לעיכוב של
    ACL, משפעל  bempedoic acid את האנזים protein kinase המופעל על ידי AMP (להלן (AMPK שהוא קינאזה מרכזית המווסתת את מטבוליזם האנרגיה בכל הגוף ומעכבת מסלולי סינתזה של כולסטרול וחומצות שומן על ידי עיכוב של HMG-CoA reductase ו-acetyl-CoA carboxylase, שני האנזימים החיוניים בסינתזה של כולסטרול וחומצות שומן, בהתאמה.
    במודל עכברים של סוכרת ו-
    obesity, שיפר bempedoic acid ממצאי כבד שומני, הפחית LDL-כולסטרול וטריגליצרידים, כמו גם את רמת חומצות שומן חופשיות, הפחית רמת סוכר בדם, על ידי הפחתת העמידות לאינסולין (Hanselman וחב' בכינוס בשיקגו ב-28-30 באפריל 2011).
    בנוסף, במקרופאגים מאדם שטופלו עם
    bempedoic acid, גברה הפוספורילציה של AMPK גברה, מה שהפחית יצירת ציטוקינים מקדמי-דלקת וכימוקינים (Fillipov וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 2013).
    בנוסף, במודל עכברים שהואבסו לדרגת
    obesity, שוחזרה פעילות AMPK על ידי מתן bempedoic acid. בהתבסס על מחקרים אלה, נראה שהתכשיר האחרון הוא בעל יתרונות פוטנציאליים בהפחתת תהליכי דלקת סיסטמית, השפעה על בקרה גליקמית, הפחתת עמידות לאינסולין, והפחתת סיבוכים וסקולריים של התסמונת המטבולית.  

    נכון לשנת 2017, bempedoic acid נלמד ביותר מ-10 ניסויים קליניים באוכלוסיות שונות, ולמרות שניסויים במכרסמים הצביעו על השפעות פוטנציאליות של עיכוב ACL על ידי התכשיר החדש שגורמים בעיכוב הסינתזה של חומצות שומן ושל כולסטרול, נראה שבבני אדם העיכוב חל על סינתזת כולסטרול, אך לא היה עיכוב של סינתזת חומצות שומן.
    בנוסף, בניגוד לתוצאות שהוזכרו בעכברים, למרות שיש ל-
    bempedoic acid באדם השפעה בהורדת מדד הדלקת CRP, לא נראה שיש לתכשיר זה באדם על המשקל, על מטבוליזם של גלוקוזה, על עמידות לאינסולין, על לחץ הדם, באופן שנראה שהשפעת bempedoic acid על שפעול AMPK באדם, אינה רלוונטית מבחינה קלינית. 

    ניסויים phase 1:
    הניסוי הראשון באדם לבחינה של
    bempedoic acid בטיפול חד-פעמי בדק את הבטיחות, והפרמקו-קינטיקה של התכשיר ב-18 מתנדבים בריאים.
    הניסוי שבא אחריו כלל מספר טיפולים למשך שבועיים ו-4 שבועות ב-53 מתנדבים בריאים (ש-39 מתוכם טופלו בתכשיר ו-14 טופלו בפלצבו).
    משתתפי הניסוי חולקו ל-4 קבוצות שטופלו בתכשיר במינונים של 20, 60, 100, ו-120 מיליגרם אחת ליום למשך 14 יום.
    ניסוי זה לווה על ידי ניסוי-המשך, בו מדגם גדול יותר טופל עם
    bempedoic acid למשך 28 יום, ונמצא שהטיפולים בכל 4 המינונים נסבלו היטב על ידי המטופלים ללא תופעות לוואי. בניסוי זה נרשמה הפחתה של 17% ברמת LDL בדם.
    ניסוי נוסף עם 24 משתתפים בריאים, בחן השפעת התכשיר מבחינת בטיחות וסבילות  במינון שמעל 120 מיליגרם ליום. המשתתפים טופלו משך שבועיים עם התכשיר בריכוזים של 40, 180 ו-220 מיליגרם אחת ליום. ניסוי מצא הפחתת רמת
    LDL ב-46% במינון הגבוה, לעומת עלייה של 4% ברמת LDL בקבוצת מטופלי פלצבו (p<0.0001). 

    ניסויים phase 2:
    בניסוי של
    Ballantyne וחב' ב-Journal of American College of Cardiology משנת 2013, השתתפו 177 איש עם רמת כולסטרול גבוהה (LDL בין 130-220 מיליגרם/דציליטר), שטופלו משך 12 שבועות באופן חד-יומי במינונים של 40, 80 ו-120 מיליגרם, ובמינון הגבוה נמצאה ירידה של עד 36% ברמת LDL, לעומת עלייה של 2% ב-LDL במטופלי פלצבו (0.0001p<).
    בניסוי זה נמצאה גם הפחתה ברמת הסמן הטרשתי
    apo B, בהתאמה למינון של bempedoic acid. כמו כן הראה ניסוי זה, ש-bempedoic acid הפחית את רמת מדד הדלקת CRP ב-20 עד 26%, בעוד שטיפולי פלצבו הפחיתו את CRP ב-2% בלבד. בתת-קבוצה של מטופלים עם רמות CRP מוגברות בבסיס הניסוי, bempedoic acid הפחית את רמת CRP ב-43 עד 64%, בעוד שטיפולי פלצבו הפחיתו את רמת CRP ב-7% בלבד. 

    בניסוי של Gutierrez וחב' ב-Arterisclerosis Thrombosis Vascular Biology משנת 2014, נכללו 60 מטופלים עם היפר-כולסטרולמיה וסוכרת type 2 בטיפול עם bempedoic acid למשך 4 שבועות. מחצית ממשתתפי הניסוי טופלו בפלצבו והמחצית השנייה טופלה ב-80 מיליגרם של התכשיר מדי יום למשך שבועיים, ובהמשך טופלו עוד שבועיים ב-120 מיליגרם של התכשיר מדי יום.
    במטופלי
    bempedoic acid נרשמה בתום הניסוי ירידה של 43% ברמת LDL, בהשוואה להפחתה של 4% בקרב מטופלי פלצבו (0.0001p<).
    בערך 80% ממשתתפי ניסוי זה היו בבסיס הניסוי ברמת
    LDL של 100 מיליגרם/דציליטר, שהיא רמת הסף לליפופרוטאין זה שנקבעה על ידי ה-National Cholesterol Education Program.
    בין אלה, 88% השיגו בסוף הטיפול את היעד של
    LDL נמוך מ-100 מיליגרם/דציליטר, לעומת רק 4% ממטופלי פלצבו שהשיגו יעד זה (0.0001p<). בנוסף, רמות CRP פחתו ב-41% במטופלים עם 120 מיליגרם של התכשיר מדי יום, לעומת 11% עם פלצבו (p=0.001).

    לבסוף, bempedoic acid שימש בניסוי רב-מוסדי, אקראי ומבוקר כנגד פלצבו, כפול-סמיות, שהעריך את היעילות והבטיחות של תכשיר זהב-143 מטופלים עם היפר-כולסטרולמיה ויתר לחץ-דם, לאחר "התנקות" מכל תרפיה קודמת בהפחתת כולסטרול או לחץ-דם, 71 משתתפים טופלו מדי-יום ב-180 מיליגרם של התכשיר, ואילו 72 מתוכם טופלו בפלצבו.
    המטופלים בתכשיר למשך 6 שבועות נהנו מירידה של 21% ברמת
    LDL, בהשוואה לעלייה של 3% בקבוצת הפלצבו (0.0001p<). ירידה זו ברמת LDL הופיעה כבר לאחר שבועיים של טיפול, והתמידה עד לסיומו כעבור 4 שבועות נוספים. רמות CRP פחתו בטיפול עם bempedoic acid ב-25%, בעוד שהטיפול הפלצבו העלתה רמות אלו ב-20% (0.0001p<). התכשיר היה בטיחותי ונסבל, אך לא הייתה לו השפעה על לחץ הדם, על רמת HDL או על רמת טריגליצרידים. 

    נמשיך ונדון ביתרונות של bempedoic acid במאמר ההמשך.

    בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.


    06/04/2019
    לעוד מידע כדאי ומומלץ ביותר לבקר בדף הבית של טבעלייף
    לחצו כאן לכניסה
     
       
    לחץ כאן לכתבות נוספות באותו הנושא
    מאד מומלץ לקרוא כתבות נוספות מכיוון שבדרך כלל רק בטבעלייף הכתבות הינן מאת
    כותבים שונים או מחקרים שונים, מזוויות ראייה שונות, ע"פ ניסיון שונה, לפעמים ע"פ
    רפואה קונבנציונאלית, לפעמים ע"פ רפואה משלימה ולפעמים ע"פ שילוב שתי השיטות.
    לחץ כאן לכתבות נוספות מאת המחבר

    כולסטרול-LDL

    כל הכתוב ו/או המתפרסם בטבעלייף הוא מידע בלבד, ואין לראות בו הוראות לטיפול עצמי, איבחון, ו/או המלצה לטיפול זה או אחר ו/או נטילת חומר זה או אחר. כל ייעוץ וטיפול חייב להנתן בידי רופא ותחת פיקוחו.
    כל הכתוב ו/או המתפרסם באתר טבעלייף הוא מידע בלבד, ובשום פנים ואופן אין לראות בו הוראות לטיפול עצמי, אבחון, ו/או המלצה לטיפול כזה או אחר, ו/או נטילת חומר כזה או אחר. כל ייעוץ וטיפול חייב להינתן בידי רופא מוסמך ותחת פיקוחו בלבד.

    אין להעתיק או להשתמש בחומרים הנמצאים באתר לרבות כתבות, שאלות ותשובות במרפאות הרופאים
    הודעות הפורומים ו/או כל חומר אחר המוצג באתר ללא אישור מפורש והחתום ע"י מערכת טבעלייף.
    בכל השייך לפרסום באתר כולל כתבות מרפאות ופורומים ניתן לפנות אלינו צור קשר



    דיאטה פורומים מחשבונים ויטמינים | צמחי מרפא | שמנים צמחיים
    תנאי שימוש | הריון | בריאות | דיאטה | גברים | נשים | ילדים | מתכונים
    רפואה אלטרנטיבית | רפואה טבעית | רפואה משלימה | רפואה סינית | רפואה רפואת ילדים
    רפואה בריאות כללית | רפואה כללית בריאות | פסיכולוגיה | הורים וילדים | הרכבים 
    בריאותדיאטהרפואה
     מחלות
    רפואה בריאותמחלות איכות חייםרפואה בריאות
     
     
     
     
     
     
     
      לחיפוש מתקדם לחץ כאן