הדילמה של הרפואה המודרנית: בדיקות מעבדות אולטרה-רגישות משפרות אבחון מחלות, אך לעתים במחיר של אבחון יתר

פרופ' בן-עמי סלע מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אין ספק שחלק ניכר מהישגי הרפואה בת-זמננו ניתן לייחס לשיפור המתמיד בשיטות האבחון המעבדתיות. בעבר הרחוק נהגו במעבדה לזהות אנליטים שונים בנוזלי הגוף בשיטות כימיות מיושנות: הוספת ריאגנט המגיב עם החומר המסוים שאנו מבקשים למדוד בדם, נתנה ריאקצית צבע הנמדד בספקטרופוטומטר, ולאחר מכן עלו שיטות בדיקה אנזימטיות שהגבירו את הרגישות ואפשרו לכמת את רמת החומר המבוקש בריכוזים יותר נמוכים.

שלב מתקדם יותר היה בהכנסת שיטות זיהוי פלואורסצנטיות, וכמובן השיטות המולקולאריות, ולדוגמה מבדק ה-PCR המסוגל להגביר את התגובה של פיסתDNA  קטנה בהגברת התגובה של פיסה זו בתהליך שרשרתי. וכמובן לא נקפח את שיטות הפרוטאומיקה ואת השיטות האימונולוגיות, בהן נוגדן ספציפי יכול להגיב עם מולקולה כנגדה הוא מכוון בריאקציה עם ריכוזי אנטיגן נמוכים ביותר.

אין חולקים על כך שככל ששיטת המדידה של אנליט מסוים בנוזלי הגוף רגישה יותר, מאפשר הדבר להעריך האם מולקולה מסוימת זו מצביעה על מצב פתולוגי רלבנטי, והצעדים הטיפוליים יינקטו.

אך כיום כאשר אנו מגיעים לרגישויות של ננוגרם למ"ל, או לעתים לפיקוגרם למ"ל ואף לפמטוגרם (מיליונית ננוגרם) למ"ל, נשאלת השאלה האם עודף רגישות זו אינו עלול להביא לגילוי "מצבים פתולוגיים מדומים" או מה שמכנים "אזעקת שווא רפואית". ואולי הדוגמה המיידית המזדקרת בנושא זה היא זו של טרופונין, אותו חלבון שריר הספציפי לשריר הלב, שהפך בעשור האחרון למדד המועדף בחדרי מיון לברור השאלה האם המטופל שהגיע זה עתה עם כאבי חזה ותסמינים מחשידים אחרים, סובל או סבל בשעות האחרונות מהתקף לב.

עד אמצע שנות ה-90 שלטה במעבדות שיטת מדידת רמת האיזואנזים CPK-MB כמדד לאוטם שריר הלב, שכן איזואנזים זה מופרש רק מתאי שריר הלב כאשר אלה ניזוקים בעת אוטם, ותכולתם דולפת ומגיעה לדם.

כבר בתחילת שנות ה-90 עלתה קרנם של שני טרופונינים, troponin T ו- troponin I, המופיעים בלעדית בשריר הלב, בניגוד ל- troponin C המופיע בשרירי השלד.

הטרופונינים הם חלבונים הקשורים לטרופומיוזין, והם מופיעים בסמיכות לסיבי האקטין, וממילא משחקים תפקיד בדינאמיקה של פעולת השריר.

ההגדרה הבינלאומית של אוטם שריר הלב מתבססת על עלייה משמעותית של טרופונין בעת התרחיש הקליני, ומוגדרת כערך הגבוה מהאחוזון ה-99  באוכלוסייה הבריאה.

מומלץ לבדוק רמת טרופונין בדם בעת הגעת המטופל, ויש לחזור על תוצאה שלילית כעבור 9-6 שעות על מנת להשיג רגישות מרבית. כיום מקובלות במעבדות הקליניות בדיקת טרופונין I או טרופונין T, והדבר נקבע על פי שיקולי אותו מרכז רפואי איזה משתי הבדיקות תתבצע, כאשר ההבדלים ביניהן מועטים.

לכל סוג של בדיקת טרופונין באוכלוסייה הבריאה מוגדר ערך סף וכל תוצאה מעליו נחשבת בלתי תקינה. ישנם מרכזים רפואיים בישראל בהם ערך הסף של בדיקת טרופונין I לדוגמה הוא 0.1 ננוגרם למ"ל, יש מרכזים בהם ערך הסף הוא 0.07 ננוגרם למ"ל, אם כי ברחבי העולם הופחת ערך סף זה אף ל-0.04 ננוגרם למ"ל.

לאחרונה הוכנסו לשימוש קיטים לטרופונין (hs-cTn) או high sensitive test שרגישותם גבוהה במיוחד, שיכולים לגלות רמות נמוכות מאוד של טרופונין כמעט בכל נבדק ללא תסמינים כלל.

זאת ועוד, בנבדקים עם מחלות חריפות שונות או עם מחלת לב כרונית שאינה רלוונטית כלל לאוטם שריר לב, תימצא רמה מוגברת של טרופונין.

לדוגמה ב-11.1% של נבדקים ללא אוטם אך עם תעוקת חזה (אנגינה פקטוריס) יציבה בהם יש תפקוד שמור של חדר שמאל, נמצאה תוצאת טרופונין מעל האחוזון ה-99 באוכלוסייה בריאה. נראה אם כן שהרגישות הגבוהה של תבחיני טרופונין החדשים לגילוי אוטם שריר לב, עשויה לגלות אוטמים קטנים במיוחד, שעלולים להצביע על אוטם שריר לב ממשמש ובא, ויש להם לכאורה היתרון של גילוי מוקדם יותר של אוטם כזה.

יתרון ברור של ערכת טרופונין ברגישות גבוהה שניתן לשלול איתה אירוע אוטם תוך פרק זמן של 2-3 שעות ממועד הגעת המטופל לחדר מיון, לעומת פרק זמן של 6-9 שעות בערכות הקודמות.

אם נמצאה תוצאה תקינה של טרופונין רגיש כעבור 2-3 שעות, יש סבירות נמוכה מאוד של אוטם, בעוד שערכי טרופונין מוגברים מצביעים על אוטם שריר לב.

אם תוצאת הטרופונין הרגיש היא מעט מעל סף הנורמה של האחוזון ה-99, חשוב לבצע מדידות טרופונין חוזרות, שעלולות להדגים עלייה משמעותית ברמת טרופונין עם הזמן, להוכחת אוטם קיים. עדיין לא קיים קונצנזוס מהו השינוי היחסי בערכי טרופונין במעקב רציף של בדיקות במטופל החשוד לאוטם, האם עלייה של 10%, או 20% או שמא 30% נחשבת משמעותית, אם כי ברור שככול שאחוז השינוי גבוה יותר כן גדלה ההסתברות לאוטם.

החוקרים סבורים כי ערך הסף המיטבי לשינוי המוחלט ברמת הטרופונין בבדיקת טרופונין high sensitive  שעתיים לאחר קבלת החולה, הוא כמחצית מהערך של האחוזון ה 99  של בדיקה זו. דהיינו, עליה של 0.007 ננוגרם למ"ל ברמת ברמת ה- hs-cTnT שערך האחוזון ה 99 שלו הוא 0.014 ננוגרם למ"ל, מצביעה על תרחיש של אוטם.

בנוסף לערך האבחנתי של אוטם שריר לב, יש לבדיקת טרופונין משמעות פרוגנוסטית משמעותית. בשנת 2011 התפרסם ב- American Heart Journal  מחקרם שלWeber  וחב', בו הם השוו בקבוצת מטופלים עם אירוע כלילי חד וכן בקבוצת חולים הסובלים מכאב בחזה, את הערך הדיאגנוסטי והפרוגנוסטי של בדיקת טרופונין T סטנדרטית לעומת הבדיקה הרגישה-hs-cTnT. משתתפי מחקר זה

עברו בדיקות עוקבות בשתי השיטות ונותרו במעקב קליני במשך 6 חודשים. בקבוצת החולים הסובלים מאירוע כלילי חד נכללו 1,023 חולים כאשר 826 מתוכם (המהווים 81%) אובחנו כסובלים מאוטם שריר הלב. בקבלתם הראשונה לחדר מיון, בדיקת hs-cTnT נמצאה חיובית

ב-795 מהם (96%), לעומת תוצאה חיובית בבדיקת cTnT הרגילה ב-674 מתוכם (82%). נראה אם כן שכושר הדיוק של

hs-cTnT  נמצא גבוה משמעותית יותר מזה שלcTnT , כאשר היתרון של hs-cTnT על פני בדיקת הטרופונין הסטנדרטית בלט בחולים שנבדקו מוקדם יחסית (כלומר עד 4 שעות לאחר הופעת התסמינים).  במודל רב משתנים לחיזוי תמותה כעבור 6 חודשים נמצא כי בדיקת הטרופונין שרגישותה גבוהה (hs) ניבאה באופן בלתי תלוי תמותה,  בעוד שהבדיקה הסטנדרטיתcTnT ,, הייתה בעלת משמעות פרוגנוסטית פחותה.

הקרדיולוג הסקוטי מאדינבורג Nicholas Mills פרסם לאחרונה שני פרסומים חשובים בנושא הטרופונין הרגיש והשוואתו לבדיקה הסטנדרטית. בשנת 2011 הוא פרסם ב-JAMA את ממצאיו לפיהם השימוש בבדיקת הטרופונין הרגישה העלה את שיעור גילוי האוטם שריר הלב ב-29%.

כן הראה שאלה עם אוטם שערכי טרופונין שלהם בבדיקה הסטנדרטית לא היו מוגברים ולכן הם לא אובחנו כחולי אוטם שריר הלב על ידי הרופא המטפל, סבלו משיעורי תמותה גבוהים יותר ומשכיחות רבה יותר של אוטם שריר לב חוזר בהשוואה לחולים שאובחן אצלם אוטם שריר הלב על ידי הרופאים המטפלים. זאת עקב שימוש מופחת בטיפולים אנטי-תרומבוטיים משולבים, באשפוז ביחידות לטיפול נמרץ, בייעוצים קרדיולוגיים ובטיפול אנגיופלסטי בעזרת תומכנים או בלון.  

במאמר מאוחר יותר שהופיע ב-British Medical Journal באפריל 2012, התייחס Mills לשאלה של המשמעות הטיפולית של הפחתת סף הנורמה לבדיקות טרופונין, וכן לתוצאות הקליניות של הפחתת סף נורמה זה. הוא גייס 2,092 מטופלים החשודים לתסמונת כלילית חדה, במטופלים עם בדיקת טרופונין T רגישה, שחולקו ל-3 קבוצות: אלה בהם נקבעה רמת טרופונין רגיש סף נורמה של פחות מ-0.012 ננוגרם למ"ל, אלה בהם רמת הטרופונין הזה הייתה בין 0.012 ל-0.049 ננוגרם למ"ל או פחות מכך, והקבוצה השלישית בהם תוצאות בדיקת טרופונין הרגישה היו מעל 0.050 ננוגרם למ"ל.

כל הנבדקים היו במעקב של שנה אחת. הערך של 0.012 ננוגרם למ"ל, נקבע על סמך האחוזון ה-99 באוכלוסייה. תוצאות מחקר זה הראו שערכי טרופונין רגיש נמצאו ברמה נמוכה מ-0.012 ננוגרם למ"ל ב-988 מהנבדקים (המהווים 47% מהמדגם), ערכים של 0.012 ננוגרם למ"ל נמצאו ב-352 מטופלים (17% מהמדגם) ואילו ב-752 מטופלים ((36% מהמדגם) נמצאו תוצאות טרופונין רגיש של מעל 0.050 ננוגרם למ"ל.

אם מאמצים את ערך האחוזון ה-99 האמור, הדבר היה מגדיל את מספר המשתתפים במחקר זה המאובחנים כבעלי אוטם שריר הלב מ-752 ל-1,104 (דהינו 752+352 משתתפים במחקר עם ערכי טרופונין מעל 0.012 ננוגרם למ"ל). מדובר בהגדלה יחסית של 47%. לאחר שנה של מעקב מטופלים עם ערכי טרופונין של 0.012-0.049 ננוגרם למ"ל, היו בסבירות גבוהה יותר למות או להיות מאושפזים שוב עם התקף לב חוזר (13%), מאשר אלה עם רמות טרופונין הנמוכות מ-0.012 ננוגרם למ"ל, (3%).

על פי Mills המשמעות של הפחתת סף הנורמה העליון ל-0.012 ננוגרם למ"ל, משמעותה שבבריטניה יתווספו כל שנה עוד 42,000 מאובחנים ככאלה עם אוטם שריר לב, ובהתאם כל הכרוך באשפוז ביחידה לטיפול נמרץ לב, הטיפול הטרומבליטי, התרופתי או כל טיפול אחר.

כל האחרונים כרוכים כמובן בהגדלת העומס על מערכת הבריאות והאשפוז, תוספת תקני רופאים ואחיות, מיטות ומשאבים אחרים, וכל זאת על מנת להפחית תמותה ואירועים של אוטם במהלך השנה או השנים הקרובות.

מהניסיון האישי שלנו במעבדה בתל-השומר, כאשר הוכנסה בדיקת טרופונין I הרגישה (hs-cTnI), תגובת הרופאים במערך הקרדיולוגי הייתה מעט מסויגת, שכן לפתע החלו חדרי ההשהיה של המיון, ויחידות טיפול נמרץ לב להיות "מאוכלסים יותר". מטבע הדברים קביעת סף נורמה נמוך יותר, והגדרת פלח גדול יותר באוכלוסייה המגיעה לאשפוז ככזו עם אוטם שריר לב, תגדיל משמעות את מספר הצנתורים המתבצעים לברור סיבת האוטם. אחדים מהקרדיולוגים אף הגדירו את האוטם שעלול לתת תוצאת טרופונין נמוכה ממה שהיה מקובל עד הנה כ"אוטמון" או אוטם קטן, שאינו מסוכן ברמה המיידית.

אך אנו נצטרך להמתין עוד 3-4 שנים בהם יתפרסמו מן הסתם מחקרים בתחום הזה בדיוק, שיעזרו לבסס או אולי לשלול את ממצאיו של Mills. נטיית ליבו של כותב דברים אלה, היא דווקא להסכים עם הפחתת סף הנורמה של טרופונין. גם "אוטמון" עלול להתפתח מהר יחסית ולהפוך לאוטם של ממש, שהרי הסיבות שהביאו ליצירת אוֹטמוֹן לא מתפוגגות מעצמן, והם ממשיכות לנבור בכלי הדם הכליליים ולהציק ללב המתייסר, עד להופעת האוטם האמיתי שיכול בהחלט גם להיות קטלני.

אוֹטמוֹן הוא בבחינת "כרטיס צהוב" הנשלף לנבדק, ואם הרופא המטפל ינקוט בצעדים מתאימים כבר בשלב זה, ייתכן שייחסך מהנבדק ה"כרטיס האדום".  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע