מנגנונים למחלות מעי דלקתיות (inflammatory bowel diseases), חלק א`

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה לרפואה
סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

מחלות
מעי דלקתיות (להלן IBD) מיוצגות על ידי מחלת קרוהן ומחלת קוליטיס כיבית. מצבים אלה
כרוכים בתחלואה רצינית ואף במקרי מוות, המהווים נטל כבד על הסובלים מהם, ונטל
כלכלי כבד על מערכות הבריאות. בארה"ב בלבד מושפעים 1.6 מיליון אמריקאים מ-2
המפגעים הללו, כאשר 785,000 מתוכם מאובחנים עם מחלת קרוהן, ועוד 910,000 לוקים
בקוליטיס כיבית. (Aniwan וחב' ב-Gastroenterology Clinical North America משנת 2017). 

שכיחות IBD גבוהה יותר דווקא במדינות
המערב המתועשות, כאשר באירופה המערבית בלבד ישנם 2 מיליון חולים (Ng וחב' ב-Lancet משנת 2018). באופן
מעניין, עם תחילת המאה ה-21 הראו סקרים אפידמיולוגיים שמקרי IBD נמצאים בקו עלייה בארצות
מתפתחות בדרום אמריקה, אסיה, אפריקה ובארצות מזרח אירופה (Shouval וחב' ב-JAMA Pediatrics משנת 2017).
שינוי אפידמיולוגי זה בתחלואה במדינות בהן IBD היה פחות שכיח בעבר, מעלה שוב את השאלה על חשיבותם של גורמים
סביבתיים המשפיעים על התפתחות תחלואה זו. עצם העובדה שבארצות מערביות מסוימות התחלואה
של IBD גבוהה יחסית, מרמזת
למרכיב גנטי בפתוגנזה של IBD, בה במידה שהתגברות 2 מחלות אלו במדינות אחרות מייחסת לגורם
סביבתי כגון תיעוש מוגבר משמעות פתולוגית. 

נראה
שגריינים סביבתיים יכולים להשפיע על ידי שהם גורמים שינויים בפלורת החיידקים במעי
(מיקרוביום). אלא שכדי ששינויים במיקרוביום יגרמו לתופעות דלקתיות מתמשכות, צריכה
להיות מעורבות של רירית (מוקוזה) פגועה של המעי (Nishida וחב' ב-Clinical
Journal of Gastroenterology משנת 2018, ו-Xavier ו-Podolsky ב-Nature משנת 2007). 
כמובן שלשיקולים אלה מתווסף הגורם של תפקוד לקוי של מערכת החיסון שתאיה מצויים
בשפע ברירית המעי (Cader ו-Kaser ב-Gut משנת 2013). נראה אם כך שהמורכבות של IBD נובעת מכך שהיא מושפעת או
נגרמת משילוב של מאפיינים גנטיים, סביבתיים וחיסוניים, האחראיים לממצאים
האנדוסקופיים הנצפים בחולים אלה.

מקרא
לתרשים רירית המעי בבריאות מלאה לעומת מצבה ב-:IBD
בחשיפה
לגורמים סביבתיים, באלה עם IBD יש התפתחות של חיידקים המייצרים פחות חומצות שומן קצרות שרשרת,
והגברה של protobacteria. ב-IBD יש גם פגיעה במנגנונים המגנים על הרירית 0, כולל הפחתה של cadherin אפיתליאלי ב-tight junctions, ירידה בשכבת הרירית, תפקוד
לקוי של תאי goblet, כולל פגיעה ביצירת mucin 2 וביצירת resistin-like
molecule β (או (RELMβ, פגיעה בתפקוד תאי Paneth, פגיעה ב-nucleotide-binding oligomerization domain containing protein 2 (או (NOD2.
בהקשר של מערכת החיסון הטבעית (innate immunity), רירית המעי ב-IBD מבטאת פחות של ביטוי CD14 על ידי מקרופאגים ברירית
המעי, מבטאת פחותC-X3-C motif chemokine receptor 1 antigen  המוצג על ידי דנדריטים. G-תאי goblet; INFγ-אינטרפרון γ; NK-T–natural killer
T-cells; P-תאי Paneth; Th–T helper cells;TGFβ –tumor growth factor β.

הרגישות לגורמים גנטיים: 
מספר
מקרי IBD במשפחות ידוע זה מכבר, אך
המרכיב התורשתי נראה חזק יותר במחלת קרוהן מאשר בקוליטיס כיבית. שיעור ההופעה של IBD בקרב תאומים זהים נע בין
30-58% בקרוהן, בהשוואה ל-10-15% בקוליטיס כיבית (Spehmann וחב' ב-Inflammatory
Bowel Diseases משנת 2008, ו-Khor וחב' ב-Nature משנת
2011). 
הסיכון היחסי של הופעת IBD בבני משפחה מקרבה ראשונה יכול להיות גבוה פי-5 מאשר במקרים שאין בהם
בן-משפחה חולה (Orholm וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1991, ו-Tysk וחב' ב-Gut משנת 1988). 

המחקר של חולי IBD צעירים ביותר בדרך כלל עם סיפור משפחתי של IBD, סייע לזיהוי של וריאנטים
נדירים עם מסלולים המובילים לדלקת מעי (Rhemmele וחב' ב-Journal of
Pediatric Gastroenterology & Nutrition משנת 2006, ו-Bianco וחב' ב-Medical
Hypothses משנת 2012).
לדוגמה, מוטציה נדירה המשפיעה על התפקוד הרגולטורי של XIAP או X-linked
inhibitor of apoptosis, בגרימת IBD עמיד לטיפולים בילד בן 15 חודשים (Worhtey וחב' ב-Genetic
Medicine משנת 2011). XIAP הוא ווסת חיובי של תפקוד NOD2, הפגוע באלה עם IBD (Krieg וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2009). יתרה מכך, מוטציות בגן המקודד לקולטן
של IL-10 נמצאו אף הן באות לביטוי ב-IBD של הגיל המאוד צעיר (Glocker וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2009). אף-על-פי-כן, IBD המופיע בילדות מהווה רק 10-25% מכלל המקרים של IBD, ונראה ש-IBD היא מחלה פוליגנית מורכבת
(Uhlig וחב' ב- Gut משנת 2013).

רוב
המידע הקשור לגנטיקה של IBD, התקבל דרך בעזרת המחקרים על הגנום האנושי (McGovern וחב' ב-Gastroenterology משנת 2015). מטה-אנליזה
של מחקרים בתחום הגנום מחזקת את הדעה ש-IBD הוא מפגע פוליגני, ונתונים אלה איתרו 201 אתרים על פני כרומוזומים
הקשורים עם IBD (Liu וחב' ב-Nature Genetics משנת 2015, ו-Jostins וחב' ב-Nature 2012). 

בין 201 אתרים אלה, 41 אתרים קשורים למחלת קרוהן, ו-30 אתרים קשורים לקוליטיס
כיבית. יחד עם זאת, בערך 137 מתוך 201 האתרים (68%) קשורים הן למחלת קרוהן וכן
לקוליטיס כיבית, מה שמראה ששני מפגעים אלה הם בעלי מסלולים דלקתיים משותפים. מעניין
לציין שבערך 70% של האתרים הקשורים ל-IBD, משופים גם למחלות אוטו-אימוניות מורכבות או למחלות של חסר חיסוני.
בערך 50% של האתרים הכרומוזומליים הקשורים למחלות אימוניות אחרות כמו ankylosing
spondylitis ופסוריאזיס (Hindorff וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2009).

היתרון
בזיהוי גנים הקשורים ל-IBD קשור להבנת ההתפתחות של דלקת ב-IBD (Bouma ו-Strober ב-Nature Review
of Immunology משנת 2003). לדוגמה, NOD2, הוא הגן הראשון שנכרך עם IBD (Shaw וחב' ב-Trends in Immunology משנת 2011), והוא מזהה את ה-muramyl
dipeptide, המשמש כמודולטור של חסימות טבעית (innate) וחסינות נרכשת (adaptive). מוטציות ב-NOD2 כמו גם פולימורפיזמים בגן
ATG16L1 גרמו
לאוטופגיה (שהיא מחזוּר אנרגיה שהוא תהליך המסייע לתאים לשרוד, אך בתנאים מסוימים
יכול גם להשתבש ובתוצאה יווצר הגידול), תהליך פתוגני חשוב ב-IBD (Kuballa וחב' ב=PLos One משנת 2008, Travassos וחב' ב-Nature Immunology משנת 2010, ו-Cooney וחב' ב-Nature Medicine משנת 2010). יתרה מכך, גם הקולטן ל-IL-32 קשור לפתוגנזה של IBD, וכיום משתמשים בתרופות
המכוונות כנגד IL-23R לטיפול במחלה (Duerr וחב' ב-Science משנת 2006, ו-Sandbom וחב' ב-Gastroenterlogy משנת 2008).

גורמים סביבתיים ותפקידו של המיקרוביום:
למרות ההתקדמות המתוארת בהבנת המחלה, רק בערך 23% מהרגישות המעי ב-IBD ניתן לייחס לגורמים
גנטיים, מכאן ששלושה רבעים מכלל מקרים ניתן לייחס לגורמים סביבתיים.
עישון לדוגמה, הוא אחד הגורמים הנחקרים ביותר בהקשר של IBD, אך קלינית בעוד שהוא
נמצא מזיק באלה עם מחלת קרוהן, הוא נמצא מגן באלה עם קוליטיס כיבית.
הסברים שונים ניתנו להבנת השפעה מנוגד זו בשני מפגעי IBD אלה, כולל טוקסיות ישירה
לתאי T ולתאים המייצרים mucin (Allais וחב' ב-Environmental Microbiology משנת 2016, Monick וחב' ב-Journal of
Immunology משנת 2010, ו-Sher וחב' ב-Inflammatory
Bowel Diseases משנת 1999).
יתרה מכך, חשיפה לדיאטות עשירות בחומצות שומן רוויות ולבשר מעובד מגבירים אף הם את
הסיכון ל-IBD (Hou וחב' ב-American
Journal of Gastroenterology משנת 2011, Jowett וחב' ב-Gut משנת 2004, ו-Ananthakrishnan וחב' ב-Gut משנת 2014).
היפוכו של דבר, דיאטה עשירה בסיבים מפחיתה את הסיכון ל-IBD ב-40% (Ananthakrishnan וחב' ב-Gastroenterology משנת 2013). המטבוליזם
של סיבים דיאטתיים על יד חיידקי המעי ליצירת חומצות שומן קצרות שרשרת, היא בעלת
השפעה נוגדת דלקת ומכאן תפקידם ההגנתי של דיאטות עתירות בסיבים (Vinolo וחב' ב-Nutrients משנת 2011).
השימוש
בתרופות ובעיקר באנטיביוטיקה אף היא מגבירה את הסיכון ל-IBD (Shaw וחב' ב-American
Journal of Gastroenterology משנת 2010, ו-Selby וחב' ב- Gastroenterology משנת 2007). 
קשר סיבתי זה נובע בדרך כלל מהשינויים במיקרוביום המעיים לאחר טיפול אנטיביוטי
בשלבי חיים מוקדמים, כאשר המיקרוביוטה משחקת תפקיד בהתפתחות של חסינות תאית (Olszak וחב' ב-Science משנת 2012). 

תכשירים נוגדי-דלקת לא סטרואידליים (NSAIDs), גלולות למניעת הריון וכן סטטינים, הם
דוגמאות אחרות לתרופות שנכרכו בעלייה פי-2 בסיכון למחלת קרוהן ולקוליטיס כיבית. (Khalili וחב'  ב-Gut משנת 2013, Kvasnovsky וחב' ב-Scandinavian
Journal of Gastroenterology משנת 2015, ו-Ananthakrishnan וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2012).
אירועים מוקדמים בחיים כגון מהלך הלידה, הנקה, חשיפה לחיות מחמד וזיהומים גם הם
גורמים הכרוכים בסיכון להתפתחות IBD, בהשפעה שיש להם על המיקרוביוטה של המעי (Bager וחב' ב-Inflammatory
Bowel Diseases משנת 2012, Ng וחב' ב-Gut משנת 2015, Chu וחב' ב- Inflammatory Bowel Diseases משנת 2013, ו-Cholapranee וחב' באותו כתב-עת משנת
2016).

מיקרוביום
המעי הוכר זה מכבר כיוצר הקשר בין הסביבה החיצונית ורירית המעי. תרחיש של dysbiosis (מצב של חוסר איזון
באוכלוסיית החיידקים במערכת העיכול), כתוצאה מירידה במגוון המיקרוביום, תואר
בחולים עם IBD (על פי Sartor ו-Wu ב-Gastroenterology משנת 2017, ו-Frank וחב' ב-Proceeding of National Academy of Sciences משנת 2017). 
האם זו הסיבה או שמא זו התוצאה של תהליכי הדלקת במעי, יש עדיין לקבוע. בחולים עם IBD , יש ירידה בכמות
החיידקים עם תכונות נוגדות-דלקת, ועלייה בכמות החיידקים התומכים בדלקת, בהשוואה
לאוכלוסייה הבריאה (Peterson וחב' ב-Cell Host
Microbes משנת 2008). 

 נמשיך
ונדון במחלות המעי הדלקתיות במאמר ההמשך.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.