עדכונים ונתונים אפידמיולוגיים מפתיעים על MGUS: תרחיש קדם סרטני הפוסח על הסעיפים

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ל-MGUS או Monoclonal Gamopathy of Undetermined Significance, הוקדש כבר מאמר באתר זה  באפריל 2011, והיו בו יותר סימני שאלה מקביעות פסקניות.

אכן, התרחיש המסוים הזה, בו מתגלה לעתים בבדיקת דם אקראית פרקציה של אימונו-גלובולין חד-שבטי (מונוקלונאלי) המחשידה למצב של מחלת דם סרטנית כמו מיאלומה נפוצה (multiple myeloma להלן MM), אם כי אין כל סימנים קליניים או אחרים המבססים חשד זה, מהווה עדיין סימן שאלה מרתק "מה סיבתה ומה היא מסמלת"?

השאלה הנשאלת היא האם אמנם MGUS מבטא מצב קדם-סרטני, שבנקודת זמן מאוחרת יותר יהפוך למצב סרטני של ממש, או שמא מדובר במצב שפיר "מעין טעות הטבע" שאין בה בהכרח להעיד על סכנה מתקרבת. בשנה האחרונה התווספו נתונים רבים ומרשימים על תופעת MGUS וראוי להביאם בפני ציבור קוראינו.

על פי Robert Kyle, ההמטולוג המפורסם ואחד המומחים המובילים בתחום MM

מ-Mayo Clinic, בסקירה מכוננת שלו שהתפרסמה כבר ב-2002 ב-New England Journal of Medicine,הוא התייחס אז ל-MGUS  כאל קוֹדמָן (precursor) של MM, עם סכנה של התקדמות למצב הסרטני בשכיחות של 1% לשנה.

MGUS מוגדר כמצב בו רמת האימונו-גלובולין החד-שבטי בנסיוב גבוהה מ-3 גרם לדציליטר, כאשר יש פחות מ-10% תאי פלזמה במח העצם, ואין כל ראיה לנזק קליני כמו אי-ספיקת כליות, אנמיה, מפגעי עצם או היפרקלצמיה, מפגעים שנהוג לייחס אותם לתהליך שגשוג תאי פלזמה חד שבטיים האופייניים לתרחיש הסרטני של MM.  

מסתבר שתרחיש של  MGUS הוא תרחיש אי-הסדירות הנפוץ ביותר של תאי פלזמה. אכן, כמעט 60% של המטופלים עם מפגע של גאמופתיה חד-שבטית שהגיעו ל-Mayo Clinic הראו בתחילה תמונה של MGUS.

סקר אפידמיולוגי במחוז Olmsted במינסוטה, בו ממוקם המרכז הרפואי Mayo, מצא בקרב בני 50 שנה ומעלה שנבחנו באקראי MGUS בשכיחות של 3.2%, כאשר בגברים נמצא MGUS בשכיחות של 4.0% ובנשים בשכיחות של 2.7%.

שכיחות  MGUS באוכלוסיה עולה עם הגיל באופן שמוצאים את הפרקציה החד-שבטית הזו בדם של 5.3% מאלה בני 70 שנה ומעלה, ובבני 85 שנה ומעלה MGUS מאובחן ב-7.5% מהנבדקים. כיוון ש-MGUS הוא ממצא ללא תסמינים, רק 1/3 מאלה הנושאים אותו מתגלים בבדיקות שגרה רפואיות.   

אם בוחנים את קצב "המעבר" משלב ה-MGUS לשלב המחלה הסרטנית-MM, ניתן להתרשם מהתרשים שלמטה על מספר מאפיינים:

א. יש כעין גיל יעד או לפחות תחום גילים שבו קיימת ההסתברות הגדולה ביותר שפאזת ה-MGUSתחצה את הגבול בין השפירה לממאיר, ומדובר על הגיל שבין 65 שנה ל-68 שנה, כאשר לאחר גיל 70 חלה דעיכה בסיכון הזה.
זו תופעה מעניינת ובהחלט לא שכיחה ברפואה, בה מקובל דווקא שככל שהגיל מתקדם הגוף הולך ונחלש, ומערכות כמו זו של החיסון הולכות וקורסות באופן המעודד הגדלת סיכון להחמרת מצבים קליניים.

ב. נראה באופן בולט מהתרשים שלמטה שככל שרמת אותו שיא חד-שבטי (הידוע כ-M-spike) גבוהה יותר, כך גדול יותר הסיכון שמצב MGUS יומר בתחלואת MM של ממש. ואמנם, כאשר ריכוז ה-M-spike הנמדד בנסיוב נמוך מ-0.5 גרם לדציליטר רק בערך ב-0.2% מהמקרים יתגלהMM  בגיל "השיא" של 68 שנה; וכך לדוגמה כאשר ריכוז ה-M- spike הוא בין 1.1-1.5 גרם לדציליטר ניתן להגיע בגיל 68 ל-0.8% של MM, כאשר ריכוז M-spike בנסיוב הוא התחום של 2.1 עד 2.5 גרם לדציליטר נקבל מעבר ממצב של MGUS למיאלומה נפוצה ב-3% מהנבדקים, וברמה המרבית של 2.6-3.0 גרם לדציליטר, כ-13% מאלה עם אבחון של MGUS יאובחנו בדיעבד עם MM בגיל 68 שנה.           

תרשים: % המקרים בהם מאובחנים עם MGUS מובחנים כחולים עם מיאלומה נפוצה.

שאלה מעניינת אחרת היא כיצד ניתן להעריך מהו פרק הזמן שהנבדק כבר "סוחב איתו" את הממצא של MGUS באופן סמוי לפני שהתגלה, בדרך כלל באקראי.

בגברים בני 60 שנה, השכיחות של MGUS, היא 2,940 מקרים לכל 100,000 איש באוכלוסיה, והתרחשות של 185 מקרים חדשים מדי שנה לאותו פלח אוכלוסיה.

באותו דרך חישובית נמצא שגברים בני 80 שנה המאובחנים ככאלה עם MGUS נושאים ממצא זה בחובם בממוצע משך 17 שנה.

ערכים די דומים מוצאים גם בקרב נשים.

לדוגמה, ההערכה היא ש-28% מקרב נשים המאובחנות עם MGUS בגיל 70 שנה, חיות עם הממצא הזה בממוצע יותר מ-20 שנה, ועוד 28% מבין נשים בנות 70 שנה עם  MGUS חיות איתו בין 10 ל-20 שנה. למעשה, חישבו ומצאו שרק כ-25% מכלל הנבדקים בקרב גברים ונשים בכל גיל נתון, מעל 50 שנה המאובחנים עםMGUS, חיים עם הממצא הזה פחות מ-5 שנים, וברוב המקרים ממצא סמוי זה ליווה אותם מעל 20 שנה.

למרות ש-MGUS  תואר לראשונה כבר בשנת 1978 על ידי Robert Kyle במאמר שפרסם ב- American Journal of Medicine, רב הנסתר על הנגלה באשר לממצא "שפיר" לכאורה זה. "יחסי הגומלין" ביןMGUS  ל-MM בהקשר של מי ממקרי MGUS יאובחן בדיעבד עם MM, מורכבים ביותר.

יש גם לקחת בחשבון שבגלל הגיל המתקדם יחסית של אלה בהם מתגלה MGUS, יש סיכוי ניכר שהם לא "יצליחו" לפתח MM  ברבות השנים, שכן הם עלולים למות ממחלות-גיל אחרות שאין כל קשר בינן לבין MM.

בשנת 2009 התפרסם ב-Blood סקר של אנשי NIH במרילנד ואנשי Mayo Clinic בראשות Robert Kyle. מחקר זה הגיע למסקנה המפתיעה שכמעט כל המקרים של MM  למעשה הוקדמו על ידי פאזה של MGUS. 

בנוסף מצאו חוקרים אלה שמקרים עם MGUS יכולים להתפתח למחלת עמילואידוזיס ראשונית, ללימפומה של תאי B, ל-CLL או לויקמיה לימפוציטית כרונית וכן למאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenström.

סקר זה הוליד נתונים מפתיעים:

בין 77,469 מבוגרים בריאים שהשתתפו במחקר בארה"ב לגילוי מוקדם של סרטני הערמונית, הריאות, המעי הגס והשחלות ((PLCO,, נתגלו כ"ערך מוסף" 71 מקרים בהם התפתחה מיאלומה נפוצה MM)) במהלך הסקר.

כיוון שבכל המקרים הללו, המעקב החל בערך 9.8 שנים לפני הממצא של התפרצות המחלה, והיו שמורות דגימות נסיוב של אותם נסקרים שנלקחו מהם מדי שנה במסגרת המעקב ההדוק אחריהם, נוצרה הזדמנות נדירה לנסות ולבחון האם במישהו מתוך 71 מקרים אלה, הייתה מתגלה תופעה של MGUS אם אמנם היו מבצעים בדמו בדיקת אלקטרופורזה שבדרך כלל לא מתבצעת לגילוי 4 סוגי הסרטן האחרים, להם נועד מחקר PLCO מראש. ואמנם, כאשר הופשרו דגימות נסיוב קפואות אלה והתבצעה בכל אחת מהם אלקטרופורזה הייתה בהחלט הפתעה:

ב-82.4% בממוצע מהדגימות שנלקחו 8 שנים לפני הופעת MM, נתגלה ה-spike המתאים ל-MGUS.

ב-93.3% בממוצע מהדגימות שנלקחו 7 שנים לפני הופעת MM, נתגלה MGUS.

ב-100% בממוצע מהדגימות שנלקחו 6 שנים לפני הופעת MM, נתגלה MGUS.

ב-94.6% בממוצע מהדגימות שנלקחו 5 שנים לפני הופעת MM, נתגלה MGUS.

ב-97.9% בממוצע מהדגימות שנלקחו 4 שנים לפני הופעת MM, נתגלה MGUS.

ב-98.3% בממוצע מהדגימות שנלקחו 3 שנים לפני הופעת MM, נתגלה MGUS.

ב-100% בממוצע מהדגימות שנלקחו 2 שנים לפני הופעת MM, נתגלה MGUS.

פרמטר נוסף שנבדק באותן דגימות נסיוב בהקשר של "רמזים מוקדמים" להופעתMM  באותם 71 מקרים בהם התפרצה המחלה במהלך מחקר PLCO, היה היחס "הבלתי נורמאלי" בין שרשראות קצרות מסוגκ   ו-λ של אימונוגלובולינים, יחס שאנו אמנם מוצאים בחולים עם MM.

התברר, שגם לגבי מדד זה "הכתובת הופיעה על הקיר" כבר למעלה מ-8 שנים לפני הופעת MM ב-47.1% מהדגימות, וכצפוי אחוז הלך ועלה בהדרגה עד שבדגימות שנלקחו שנתיים לפני התפרצות MM נמצא יחס בלתי נורמאלי בין שני סוגי השרשראות הקלות ב-85.2% מהדגימות.

המחקר שלKyle  וחבריו בקרב נבדקי סקר PLCO מאתגר לניסיון להבין את הסתירה לכאורה בין שני נתונים: אם אמנם נכון הניסיון רב השנים עם אנשים בהם התגלתה באקראי בבדיקות אלקטרופורזה תמונת MGUS , ואשר מראה שקצב הפיכתם לחולי MM הוא 1-2% בשנה בלבד, כיצד ניתן להסביר את הנתונים שלKyle  לפיהם באופן מעשי 9 מתוך 10 חולי MM היו בשנים לפני אבחון מחלתם עם מאפיינים של MGUS ? במלים אחרות, כיצד ייתכן שרק אחוז קטן יחסית של כאלה עם MGUS ייהפכו לחולי MM, בה בשעה שהרוב המכריע של חולי MM "החלו דרכם אל המחלה" עם ממצאים אופייניים ל-MGUS ?

 ללא ספק, כפי שהדברים נראים בנקודת זמן זו, יש איזושהי א-סימטריה  ביחסי הגומלין בין MGUS ל-MM שעדיין מחכה להסבר מחייב.

אם נכון ש-3.2% באוכלוסיית מבוגרים לבנים נמצאים מתאימים להגדרת MGUS, ורק 4-5 מקרים חדשים שלMM  מאובחנים מדי שנה באוכלוסיה של 100,000, נראה שהמעבר של MGUS ל-MM  אינו אוטומטי באופן המעודד אותנו.

הממצא החשוב של Kyle וחבריו שכמעט כל אלה עם מיאלומה נפוצה היו קודם לכן בטווח של לפחות 10 שנים מוגדרים כ-MGUS  מוליך למסקנה שהיא כמעט בלתי נמנעת: כדי לחלות  ב- MM צריך לעבור קודם לכן שלב א-תסמיני של MGUS, אך לא כל MGUS יהפוך ל-MM. רווח לנו!

 בברכה, פרופ' בן-עמי סלע