על סרטן הלבלב הנוירו-אנדוקריני: במה הוא שונה? חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

במערך הטיפול בגידולים נוירו-אנדקריניים חשובות הערכות הדמייתיות ומעבדתיות לקביעת מיקום הגידול.

מעבר לבדיקות CT ו-MRI ניתן להשתמש בשיטת EUS או אולטרה-סאונד אנדוסקופי במקרה של גידולים קטנים, וממנו ניתן להפיק מידע על חדירת הגידול לכלי-דם מה שחשוב בשקלול לכריתתו.

כאשר למטופל יש הפרשת-יתר של הורמונים כתוצאה מהגידול המפריש, ניתן לעקוב אחר רמתו של CGA  או chromogranin A, שהוא חלבון נוירו-אנדוקריני שיכול לשמש סמן לפעילות המחלה.

כמו בכל סוג אחר של גידול סרטני, אם ניתן להרחיק בניתוח את מסת הגידול בשלמותה, כאשר הגידול ממוקם ייתכן ריפוי מלא של הגידול הנוירואנדוקריני של הלבלב.

אם ניקח לדוגמה מצב של אינסולינומה , כריתה יכולה להביא להישרדות לטווח ארוך ב-90% מהמקרים. אך במקרים של מטופלים עם גידול נוירו-אנדוקריני של הלבלב הנובע מתסמונת גנטית מסוג MEN1 או Multiple endocrine neoplasia type 1, שהיא תסמונת אוטוזומאלית-שולטנית הכרוכה במוטציה בגן המקודד למדכא הגידול menin, ומתאפיינת בגידולים בלבלב, ביותרת בלוטת התריס וביותרת המוח, לא ברור הסיכוי של גישה ניתוחית שכן קיים סיכון מוגבר לגידולים נוספים בשארית הלבלב או באיברים אחרים.

בגידול נוירו-אנדוקריני של הלבלב כדאי לשקול הרחקה של גרורות כבדיות של הגידול במידת האפשר, וזאת בניגוד לאדנוקרצינומה של הלבלב עם גרורות לכבד.

במקרים של גידולים נוירו-אנדוקריניים של הלבלב, הגרורות נוטות להתפשט אל הכבד בראש ובראשונה, ואז יש אפשרות להסיר את הגרורה בניתוח בתלות בגודל הגרורה ובמיקומה בכבד.

אם ניתוח כזה אינו מתאפשר, במטופלים אחדים עוברים טיפול הידוע כאמבוליזציה של הכבד, שהיא סגירה מכוונת של עורק בכבד באמצעות חלקיקים, אלכוהול, דבק או סלילים שמיועדת להשרות נמק של הגרורה עם נזק מזערי לרקמת הכבד הבריאה.

גישה זו מבוססת על כך שגרורות בכבד מקבלת אספקת דם מעורק הכבד, בעוד שרקמת הכבד הנותרת מקבלת את אספקת הדם מווריד השער.

הליך אחר הוא כימו-אמבוליזציה הידוע כ-TACE או Transarterial Chemoembolization, והוא כרוך בהזרקת חומר כימותרפי ישירות אל עורק הכבד, לעיתים בשילוב חומר שומני המעודד את הצטברות החומר הכימי בתוך תאי הגידול.

במקביל, או לאחר מכן, מתבצעת סגירה של עורק הכבד, המביאה לעצירת זרימת הדם אל הגידול שעשויה להביא להתכווצותו.

TACE משמש בעיקר לטיפול בגידולים ראשוניים של הכבד (Hepatocellular carcinoma), אך הוא יעיל גם בטיפול בגידולים נוירו-אנדוקריניים (כמו קרצינואיד) עם גרורות בכבד.

הטיפול נמצא יעיל בהפחתת הסימפטומים הקשורים בגידול, כאשר מדובר בקרצינואיד – הסמקה, צפצופים ושלשול – ובכך הוא מביא לשיפור ניכר באיכות החיים. כמו כן, הוא מביא להקטנת המסה הגידולית ולשיפור בכאב.

מחקר שהתפרסם ב-2005 בעיתון CANCER בדק 69 חולים עם קרצינואיד ו-54 חולים עם גידולים של איי הלבלב, שעברו אמבוליזציה של עורק הכבד, עם או בלי כמותרפיה. שיעור התגובה לטיפול בקרב החולים שסבלו מגידולי קרצינואיד עמד על 66.7%.

מחקר נוסף בחן את הטיפול (במקרה זה ללא כימותרפיה) בקבוצה של 24 חולים עם קרצינואיד וגרורות בכבד בין השנים 1993 ל-2001. משך המעקב נמשך בממוצע 3 שנים.

לפני הטיפול סבלו 58.3% מן החולים מ- Malignant Carcinoid Syndrome – סימפטומים של הסמקה, צפצופים ושלשול, ו-54.2% נזקקו לטיפול תרופתי

ב- octerotide כדי לשלוט בסימפטומים.

נמצא שהגרורות בכבד נותרו יציבות ב-4 מן החולים ופחתו ב-19 – בסך הכול

ב-95.8% מן הנבדקים. חומרת הסימפטומים פחתה באופן משמעותי בעקבות הטיפול, ו-64.3% מן החולים הפכו אסימפטומטיים לחלוטין.

מינון האוקטראוטיד שנצרך על ידי החולים פחת משמעותית, ו-46.2% מן החולים הפסיקו לגמרי את השימוש בתרופה. לא נמצאו במחקר זה סיבוכים משמעותיים או מקרי תמותה בעקבות הטיפול.

גישה נוספת הידועה כ-SIRT או Selective internal radiation therapy היא על ידי הזרקה של גרגירים זעירים הפולטים קרינה דרך עורק הכבד.

טיפול כימותרפי בגידול נוירו-אנדוקריני של הלבלב:

כימותרפיה קונבנציונאלית פוגעת בתאים סרטניים בעיקר כיוון שהם מתחלקים מהר יותר מאשר תאים נורמאליים, והיא יכולה לשמש במקרים של גידול נוירו-אנדוקריני של הלבלב בשלבים גרורתיים שלו.

טיפול זה יכול להאריך את משך ההישרדות, אך אין בו כדי לרפא את המחלה.

כמו כן תופעות הלוואי המקובלות של בחילות, איבוד שיער, ופגיעה אפשרית בכליות הנובעת מתרופה המקובלת במצבים אלה, streptozocin, עלולות להיות קשות במיוחד.

גידולי לבלב נוירו-אנדוקריניים מגיבים בדרך כלל לטיפול כימותרפי טוב יותר מאשר סרטן מסוג קרצינואיד, ובמרוצת השנים היה גם מקובל טיפול משולב של streptodocin יחד עם cisplatin, doxorubicin ו-5FU, אך טיפולים אלה היו בהחלט בעייתיים כיון שהתגובה להם הייתה בלתי סדירה או אחידה, רק כשליש מהמטופלים הגיבו להם, ובעיקר הכבידו תופעות הלוואי. 

לאחרונה נמסר במחקר שהתפרסם בשנת 2009 ב-Journal of Clinical Oncology שהתקבלו תוצאות משופרות בשילוב של התכשירים capecitabine (שם מותג Xeloda) ו-telozolomide (שם מותג Temodal) במטופלים עם גידול נוירו-אנדוקריני של הלבלב בדרגת התמיינות (דיפרנציאציה) גבוהה.

בקבוצה של 30 מטופלים שקיבלו שילוב של 2 תכשירים אלה הייתה תגובה קלינית משמעותית ב-70% מהמטופלים, ויתרונן של התרופות האלה שהן ניתנות באופן פומי, ואף תופעות הלוואי שלהן פחות קשות.

אך החל מתחילת שנות ה-90  החלה להתפתח גישה חדשה בטיפולים במחלות סרטניות למיניהן, בה הדגש עובר מטיפול כימותרפי הפוגע במידה מסוימת גם ברקמות בריאות ומכון תופעות הלוואי המקובלות, לטיפול ביולוגי-מולקולארי, הפוגע בתאים הסרטניים באופן ממוקד יותר ופגיעתו ברקמות בריאות פחות מורגשת.

בין התרופות הראשונות בגל טיפולי חדש זה ניתן למנות אתimatinib  המוכרת יותר כ-Gleevev, הפוגעת באנזים טירוזין קינאזה החיוני לשרשרת ריאקציות מאותתות-"signaling pathway" המחישות את קצב החלוקה של תאים סרטניים.

כזכור Gleevec הביא להשפעה דרמטית דווקא במטופלים עם CLL או chronic myelogenous leukemia.  בגישה דומה אישר לאחרונה ה-FDA 2 תרופות חדשות לטיפול בגידולים נוירו-אנדוקריניים של הלבלב: sunitinib (שם מותג Sutent) ו- everolimus (שם מותג Afinitor), הפועלים על ידי פגיעה באיתותים ובמסלולים מולקולאריים בתאי הסרטן.

ידוע שגידולים נוירו-אנדוקריניים של הלבלב מלווים על ידי פרוליפרציה ניכרת של כלי דם המזינים את התהליך הסרטני.

אחד מגורמי הגדילה המרכזיים בתהליך צמיחת כלי דם חדשים, תהליך הידוע

כ-angiogenesis, הוא VEGF או vascular endothelial growth factor, אשר ביחד עם פקטורי גדילה אחרים כמו PDGF או Platelet-derived growth factor

ו-c-kit או Stem cell factor receptor, המאיצים את הנצת כלי הדם החדשים.

התכשיר sunitinib מעכב את גורמי הגדילה הללו, ומחקר שהתפרסם בפברואר 2011 ב-New England Journal of Medicine, תיאר טיפול בחולים עם גידולים נוירו-אנדוקריניים בדרגת התמיינות גבוהה בשלב מחלה מתקדם שחולקו לכאלה שטופלו מדי יום ב-sunitinib במינון של 37.5 מיליגרם, לעומת מטופלי פלצבו.

הטיפול בתרופה זו האריך משמעותית את הישרדות המטופלים באופן שמתום נפטרו רק 10% מהמטופלים לעומת 25% פטירה במטופלי פלצבו כאשר המחקר סוכם.

מדד אחר שנבדק, הישרדות ללא התקדמות המחלה, ובו נמצא פרק זמן ממוצע של 11.4 חודשים במטופלי התרופה לעומת 54.5 חודשים במטופלי פלצבו. אמנם בשליש עד מחצית מטופלי sunitinib נרשמו תופעות לוואי שונות כגון שלשולים, בחילות, הקאות וחולשה, אך כל אלה היו בתחום הנסבל.

התרופה השנייה שאושרה לשימוש במקרים של גידולי לבלב נוירו-אנדוקריניים, everolimus, מעכבת את האנזים mTOR או mammalian target of rapamycin, שהוא אנזים ממשפחת הסרין-טריאונין קינאזות, החיוני להאצת צמיחת כלי-דם צעירים המסייעים לגידול, וכן מעודד שגשוג תאי סרטן.

גם הטיפול ב-everolimis בחולים עם גידולי לבלב נוירו-אנדוקריניים, תואר באותה חוברת שלNew England Journal of Medicine    בצמוד למאמר על sunitinib, וכאן המחקר הנושא את השם RADIANT-3 כלל 410 מטופלים על גידולים בדרגת התמיינות בינונית או גבוהה והם טופלו ב-everolimus במינון יומי של 10 מיליגרם או בפלצבו.

משך ההישרדות ללא התקדמות מחלה במטופלי התרופה נמצא בממוצע כ-11 חודשים לעומת 4.6 חודשים במטופלי פלצבו, והקטנת ממדי הגידול נמצאה ב-64% ממטופלי everolimus לעומת 21% במטופלי פלצבו.

תופעות הלוואי של טיפול זה במחקר האמור היו הופעת כיבים בפה (סטומטיטיס)

ב-64% מהמטופלים, פריחה עורית במחצית המטופלים, שלשולים בשליש מהמטופלים, תשישות ב-30% מהמטופלים, זיהומים שונים ברבע מהמטופלים, ותופעה דלקתית בריאות הידועה כפנאומוניטיס בפחות מחמישית המטופלים, אך כל התופעות הללו במסגרת הנסבל. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.