פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
רעב הוא אינסטינקט קדמוני-אבולוציוני, וחשיבותו ניכרת במסלולים המורכבים בהם תלויים כל חמשת החושים המווסתים אותו (Kringelbach וחב' ב-Physiological Reviews משנת 2012, ו-Stevenson ו-Boutelle ב-Nutrients משנת 2004).
היסטורית, כאשר הקדמונים היו ציידים-לקטנים עם אספקת מזון בלתי סדירה, הוויסות של רעב כרך בראש ובראשונה שמירה על איזון מטבולי בין צריכה קלורית לבין בזבוזה. התפתחות החקלאות לפני 12,000 שנה הגדילה את הזמינות של מזון עשיר באנרגיה, שהשפיעה על הפיזיולוגיה של רעב שהיה בתוקף 2 מיליון שנים קודם לכן (Wells ו-Stock ב-Front Endocrinology משנת 2020, ו-Carey ב-PNAS משנת 2023).
מחקר רב על הפתו-פיזיולוגיה של רעב גילה את המוּרכבוּת של התהליכים המווסתים את הרגלי האכילה, והמושפעים על ידי גורמים התנהגותיים סוציו-אקונומיים, תרבותיים, פסיכולוגיים והתנהגותיים.
היציבות היחסית של משקל הגוף לאורך זמן בכל אדם, מצביעה על מנגנון מטבולי מאוד מתוחכם, המסוגל לווסת משתנים רבים כגון קצב מטבולי בסיסי, איכות וכמות המזון הנצרך, ההשפעה הטרמית של מזון, הרכבו ודרגת הפעילות הגופנית. מנגנון זה נוטה בזמננו למשמעויות רפואיות שליליות (Cannon ב-Physiological Reviews משנת 1929).
המנגנונים המווסתים רעב:
כדי להעריך נכונה את המנגנונים המווסתים רעב, קיים הכרח להבדיל בין הדחף הפיזיולוגי לאכילה הנשלט על ידי רעב כדי לשמור על מאזן אנרגטי, לבין תיאבון, או רעב נהנתני, הנעוץ בצריכת מזון המושפעת מהתענוג וההנאה שבאכילה ולא בצורך מטבולי.
בכל אחד משני המצבים, אכילה דורשת קואורדינציה בין המוח והמעי, אחת הדוגמאות המתוחכמות של הדו-שיח בציר של מעי-מוח. מבחינה תפקודית ואבולוציונית, רעב יכול להיות מאופיין על ידי שלושה מנגנונים התלויים זה בזה: הומאוסטאטי, נהנתני וכזה המושפע מהמיקרוביוטה.
הפיזיולוגיה של רעב:
רעב מווסת על ידי גורמים נוירו-אנדוקריניים השומרים על מאזן מטבולי.
רעב הומאוסתטי מגורה על ידי חסר מזון וכרוך באיתותים נוירואנדוקריניים, אנדוקריניים ומטבוליים הגורמים לצורך לאכול. לעומת זאת, רעב נהנתני מופיע כאשר יש חסר של צורך קלורי חריף. על ידי הגדלת הזמינות של מזון, החקלאות העדיפה רעב נהנתני על פני רעב הומאוסתטי. ידע חדש על הפיזיולוגיה של רעב, מציע יעדים חדשים אפשריים לאפנון (מודולציה) צריכת מזון במצבים פתולוגיים, כולל obesity ואנורקסיה נרבוזה.
רעב הומאוסתטי:
סוג רעב זה שהוא המנגנון העתיק ביותר לוויסות רעב, כורך את הציר היפותלמוס-מעי. מודל זה תואר לראשונה בשנת 1929 על ידי Walter Cannon, שתאר רעב כתהליך פסיבי המודרך על ידי חסר מזון ומשתפר על ידי צריכת מזון.
יש כיום ראיות מוצקות במודלים בחיות ובאדם, שמעגלים בהיפותלמוס המווסתים רעב נשלטים על ידי איתותים סנסוריים שמקורם בעיקר במערכת המעיים.
קיבה ריקה מעודדת את העצב התועה (vagus) ומשפיעה על הפרשת "הורמון התיאבון", ghrelin.
איתותים נוירולוגיים ואנדוקריניים אלה מגיעים להיפותלמוס וגורמים לצורך לאכול.
סיבי ואגוס מעודדים הפרשה של דופאמין, המחזק את איתות הרעב, ו-ghrelin מגביר את התיאבון דרך שפעול של הקולטן שלו, GSHR1a בתחושת הרעב, כמו גם נוירונים בהיפותלמוס המייצרים γ-aminobutyric acid (להלן GABA), אשר כתוצאה מכך מייצרים agouti-related peptide (להלן AgRP) (Cowley וחב' ב-Neuron משנת 2003, ו-Andermann ו-Lowell באותו כתב עת משנת 2017.
רק לצורך הסבר קצרצר agouti-related peptide ו- neuropeptide Y (להלן NPY), הם שני נוירופפטידים אורקסיגניים (מעודדי תיאבון) המופרשים על ידי אותם נוירונים בתוך ה-arcuate nucleus של ההיפותלמוס. נוירוני AgRP מעוכבים במהירות על ידי הרחה, ראייה וטעימת מזון (Betley וחב' ב-Nature משנת 2013.
בנוסף ל-ghrelin, היפוגליקמיה גם כן מעודדת רעב על ידי וויסות הפעילות של נוירונים היפותלמיים ספציפיים, המגיבים לרמות גלוקוז בנסיוב.
פרט לאיתותים הנוירואנדוקריניים, גם motilin מווסת רעב בפאזה שבין ארוחות ואת צריכת המזון באדם דרך מסלול כולינרגי (Deloose וחב' ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 2016).
Motilin הוא הורמון המופרש באופן מחזורי במהלך שלב הצום מתאי Mo האנטרו-אנדוקריניים במעלה המעי הדק. Motilin מעודד תנועתיות של הקיבה ושל המעי הדק, וגורם למזון בלתי מעוכל לנוע למעי הגס.
גירויים כגון מזון מר, זוהו כמאפננים של הפרשת motilin מה שמשפיע על הרעב וצריכת המזון (Deloose וחב' ב-Nature Review of Endocrinology משנת 2019). בעת צריכת מזון, מתחיל מסלול המדכא רעב על ידי התרחבות הקיבה, המתגלה על ידי מכנו-קולטנים של מתיחוּת והתרחבות נפח הקיבה, ואז שחרור איתותים לגזע המוח על ידי עצבים וגאליים וכאלה של חוט השדרה (Cummings ו-Overduin ב-Journal of Clinical Investigation משנת 2007).
האיתות ההתחלתי של שובע, מונפק אז בנוכחות חומצות אמינו ספציפיות וחומצות שומן במערכת המעי, המובילים לדיכוי הרעב. התרוקנות הקיבה, מספקת מידע נוסף הקשור לאיכות המזון ולכמותו, ותורם לשובע מוקדם. מגוון של הורמונים גסטרו-אנטרליים, כגון glucagon-like peptide 1 (להלן GLP-1), cholecystokinin ופפטיד YY (להלן PYY), מופרשים בהיעדר מזון מעוכל בתוך המעי הדק הקריבני (פרוקסימלי), מה שגורם לשובע ביניים דרך יצירה של איתות מעכבים במוח (Van Kleef וחב' ב- Critical Review Food & Science Nutrition משנת 2012).
שובע מאוחר מושג כאשר מסתיים שלב עיכול המזון, וגדלים ריכוזי חומצות אמינו, גלוקוז ואינסולין בפלזמה. שובע מטבולי זה ביחד עם כל האיתותים הסנסוריים והאינטגרציה של כל התהליכים האלה ב-CNS, משלים את מעגל הבקרה ההומאוסטתי.
רעב נהנתני:
סוג זה של רעב מאופיין על ידי הרצון לאכול בהיעדר צורך קלורי חריף. יחד עם זאת, בנוכחות של זמינות מספקת של מזון, רעב נהנתני יכול להחליף את הבקרה ההיפותלמית של מאזן האנרגיה, ולהביא לקליטה של מזון עשיר באנרגיה, עשיר בשומן ועשיר בסוכר לא בגלל צורך אלא בגלל התענוג שבאכילה Hussain) ו- Bloomב-International journal of Obesity משנת 2013).
רעב נהנתני מושפע גם על ידי אמוציות חיוביות ושליליות הבאות לביטוי בהבדלים אינדיבידואליים בהתנהגות האכילה (Meule ו-Vögele ב-Frontiers in Psychlogy משנת 2013).
לדוגמה, כעס, חשש, עצב ודיכאון כרוכים לעתים קרובות עם צריכה מוגברת של אוכל מתוק (Salerno וחב' ב-Journal of Consumption Research משנת 2014).
נמצא באופן גורף שתינוקות מוּדים יותר למזון מתוק ולפריטי מזון מלוחים מאשר לפריטי מזון מרים וחמוצים (Birch ו-Fisher ב-Pediatrics משנת 1998), זאת מתוך חלק של מנגנון הסתגלותי לצריכה של מזון "בטוח" כמו חלב אם שהוא בעל ארומה מתוקה המאפשרת להם להגיע לשובע יותר מאשר פורמולות של תינוקות (Brown ו-Lee ב-Pediatric Obesity משנת 2012).
העדפה זו של מזון מלוח, שומני או מתוק בהקשר של אורח החיים המערבי בו זמינות המזון אינה מוגבלת, עשויה להיות אחראית לנטיות השמנה בעיקר בקרב ילדים. אכן, הורים מערביים נוטים יותר לאפשר לילדיהם לאכול מזון ערב לחך ועתיר אנרגיה למרות השפעתו השלילית על הבריאות, זאת מתוך דאגה שחלופות תזונתיות יותר "בריאות" כגון ירקות, פירות ומזון עתיר-סיבים עלול להידחות על ידי הילד מה שיוליך לתת-תזונה (Hennessy ב-Journal of Academy Nutrition Diet משנת 2012).
מתווי אכילה מושפעים גם מהעדפות של טעם, כמו גם מתחושות עונג במערכת התגמול במוח (Alonso וחב' ב-Nutrition Review משנת 2015, ו-Gutjar וחב' ב-Food Quality Preference מאותה שנה).
בנוסף, גורמים סוציו-אקונומיים, אמונות תרבותיות, כאשר obesity מהווה סימן של בריאות ועושר בחברות שונות, ומנהגים דתיים (כגון מגבלות אכילה בדתות שונות), יכולים לשנות רעב נהנתני. יתרה מכך, פרסומות באמצעי התקשורת לסוגי מזון שונים, עשויים לאתחל הפרשה של דופאמין מהאזורים במוח האחראיים לתגמול, ו"להדליק" מחשבות ותשוקות הקשורות לאכילה.
בנוסף, קנבינואידים אנדוגניים או מסלולי אופיואידים אנדוגניים (Gosnell ו-Levine ב-International Journal of Obesity משנת 2009), ואיתות על ידי orexin (Katzman ב-Brain Science משנת 2022), כרוכים בתגמול נהנתני של צריכת מזון. אורקסין הוא נוירופפטיד המווסת עוררות, עירנות ותיאבון.
התוצאה הקלינית של צריכת מזון עתיר קלוריות היא עלייה במשקל עד כדי משקל-יתר או אף obesity, העלולים לגרום לתחלואה קרדיו-וסקולרית, ליתר לחץ-דם ואף לסוכרת type 2 (ללPereira וחב' ב-Lancet משנת 2005, ו-Liu וחב' ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 2000).
העוצמה של ה-Food Scale (להלן PFS) שפותח בשנת 2009 לצורך כימות של רעב נהנתני, והערכה של ההשפעות הפסיכולוגיות של חיים בסביבה עתירת-מזון, הביאה להתבוננות אל תוך ארבעה תחומים הקשורים זה בזה (Espel-Huynh וחב' ב-Obesity Science Practice משנת 2018).
ראשית, סקאלה זו מודדת במדויק את המוטיבציה לצרוך מזון טעים: גברים ונשים עם PFS גבוה, נבדקו על ידי הדמיה נוירולוגית ונמצא שפעול של אזורים בהם מתבצע עיבוד בקליפה הויזואלית כאשר הם נחשפו לתמונה או לתיאור של מזון טעים. בניגוד לכך, אלה עם PFS נמוך חסרים את אותו שפעול של מעגלים נוירונליים המקשרים אזורים הכרוכים ברעב, כמיהה למזון, והתנהגות של חיפוש מזון.
שנית, אנשים עם PFS גבוה אינם צורכים בהכרח אוכל טעים יותר, למרות המוטיבציה לעשות כך.
ישנן ראיות לכך שרעב נהנתני כשלעצמו אינו מספיק לניבוי צריכת מזון אך עשוי להעדיף צריכת-יתר שלו אם הוא נמצא ביחד עם מאפיינים אחרים. לפיכך, רעב נהנתני כרוך רק באופן חלש או חסר בצריכת מזון.
שלישית, ה-BMI של האדם קשור גם כן לרעב נהנתני. ההסבר לכך הוא שבחברה עם זמינות גבוהה למזון טעים, האנשים כמהים לסוג מזון זה, באופן שאינו מושפע על ידי ה-BMI שלהם. יחד עם זאת, מחקר משנת 2021 בנושא איבוד משקל, מציע שלפחות בתת-קבוצה של אנשים, הפחתה של רעב נהנתני כרוכה גם בהפחתת משקל (Mead וחב' ב-PLoS One משנת 2021). לבסוף, מחקרים מעטים מראים שיש קשר בין רעב נהנתני לבין האימפולס של אכילה בלתי נשלטת.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
09/02/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
